比美替尼Binimetinib联合恩考芬尼，对转移性黑色素瘤的治疗效果如何？

　　COLUMBUS试验第一部分入组192例比美替尼联合恩考芬尼受试者、191例维莫非尼单药对照受试者、194例恩考芬尼单药受试者，全部入组标准统一：成人不可切除ⅢC或Ⅳ期转移性黑色素瘤，肿瘤组织检测证实BRAFV600E（88%）或V600K（11%）突变，95%受试者存在远处转移病灶，28%基线乳酸脱氢酶LDH升高，45%基线累及≥3个器官，3%合并脑转移；给药方案：联合组恩考芬尼450mg每日一次+比美替尼45mg每日两次；维莫非尼对照组960mg每日两次口服，持续给药至疾病进展、不可耐受毒性或死亡。

　　一、短期核心客观疗效数据（试验主要终点无进展生存期）

　　联合治疗组中位无进展生存期mPFS14.9个月，95%置信区间11.0至20.2个月；维莫非尼单药对照组中位无进展生存期7.3个月，95%置信区间5.6至7.9个月；风险比HR=0.51，P＜0.001，组间存在显著统计学差异，联合方案可降低49%疾病进展风险。客观缓解率ORR：联合组64%，其中完全缓解CR占比14%，部分缓解PR占比50%；维莫非尼单药组ORR41%；恩考芬尼单药组ORR51.5%。中位缓解持续时间mDOR：联合组16.6个月，维莫非尼组12.3个月，联合方案肿瘤缓解维持时长显著延长，延缓耐药发生。

　　二、中长期总生存随访数据试验初始中位总生存期OS：联合组33.6个月，维莫非尼对照组16.9个月，HR=0.67，P＜0.001，联合方案降低33%全因死亡风险PfizerMedical。5年随访生存数据：联合组5年无进展生存率23%，5年总生存率34.7%；维莫非尼单药组5年无进展生存率10.2%，5年总生存率21.4%；基线LDH正常、累及器官＜3个的低负荷亚组，5年无进展生存率39%，5年总生存率48%，获益幅度更高。7年长期更新随访结果：联合组7年无进展生存率21%，7年总生存率27.4%；维莫非尼单药组7年无进展生存率6.4%，7年总生存率18.2%；7年随访仍存在34例受试者持续维持肿瘤完全或部分缓解，证实部分患者可实现长期肿瘤控制；黑色素瘤特异性生存中位值联合组36.8个月，显著优于维莫非尼组19.3个月。

　　三、特殊亚组疗效表现合并脑转移亚组Ⅱ期拓展试验POLARIS数据显示，比美替尼联合恩考芬尼对未接受放疗的BRAF突变黑色素瘤脑转移存在颅内病灶缓解作用，颅内客观缓解率42%，可同步控制颅外原发与转移病灶，但未纳入COLUMBUS主试验人群，不作为一线脑转移首选标准证据；既往接受免疫检查点抑制剂治疗后进展的受试者，启用该联合方案仍可达到57%客观缓解率，后线人群保留明确抗肿瘤获益；BRAFV600E突变亚组整体缓解率、生存数据优于V600K突变亚组，V600K人群疗效存在小幅衰减。

　　长期随访显示，3级及以上重度不良反应发生率联合组70%，与单药BRAF抑制剂持平，57%受试者需进行剂量下调，毒性累积会限制长期不间断给药时长，部分患者因持续肌痛、视网膜异常中断治疗，影响长期生存获益维持。

　　该方案未获批用于早期黑色素瘤术后辅助治疗，无术后降低复发风险的Ⅲ期确证数据，不可用于Ⅰ、Ⅱ期可切除黑色素瘤。

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