华氏巨球蛋白血症（WM）作为一种惰性但难以治愈的B细胞肿瘤，其治疗一直备受关注。《British Journal of Haematology》上发布了一项关于伊布替尼联合伊沙佐米治疗WM的II期研究结果，为WM的治疗提供了新的思路。

　　WM存在两条关键的生存通路：泛素蛋白酶体降解系统（UPS）和B细胞受体信号。以往的研究表明，单独使用BTK抑制剂伊布替尼或蛋白酶体抑制剂伊沙佐米治疗WM，虽然能够获得较高的客观缓解率（ORR），但难以达到完全缓解（CR）。因此，研究人员尝试将这两种药物联合使用，以期增加缓解深度并改变WM的疾病发展史。

　　NCT03506373是一项由梅奥诊所开展的II期单臂研究，旨在评估伊布替尼和伊沙佐米联合治疗WM患者的疗效、安全性和耐受性。研究共纳入了24例患者，其中21例可评估CR率。患者接受伊沙佐米4mg口服（第1、8、15天）和伊布替尼420mg口服（每日1次），4周为1个周期，最多治疗24个周期。主要终点为CR率，次要终点包括ORR、至疾病进展时间(TTP)、总生存期(OS)和安全性。

　　疗效：在21例可评估患者中，无患者达到CR，但ORR为76.2%。中位无进展生存期（PFS）长达22.9个月。这一结果表明，虽然联合治疗未能达到CR，但能够显著提高患者的缓解率并延长PFS。

　　安全性：最常见的不良反应为血液学和胃肠道不良反应。6例患者因不良反应导致伊沙佐米减量，1例患者因不良反应导致伊布替尼减量。未发现与治疗相关的死亡。这一结果表明，联合治疗的安全性可控，但部分患者需要调整药物剂量以减轻不良反应。

　　其他观察：在最佳缓解时，患者的中位血清IgM水平显著降低，骨髓WM受累也有所减少。对于不同基因突变类型的患者，ORR也表现出一定的疗效。这一结果表明，联合治疗对WM患者的多项指标均有改善作用。

　　该II期研究是首个评估时间限制性、全口服方案（伊布替尼联合伊沙佐米）治疗WM的研究。虽然未达到主要终点（CR率），但联合治疗使患者达到了有临床意义的ORR和PFS。尽管联合治疗的PFS不如其他方案，但ORR相似，且时间限制性治疗正日益成为临床试验的焦点。因此，BTK抑制剂联合蛋白酶体抑制剂治疗WM值得进一步研究。

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