曲美替尼作为MEK抑制剂在抗癌领域广为人知，而伦敦大学学院健康老化研究中心的最新研究揭示，其可能通过抑制RNA聚合酶Ⅲ（Pol Ⅲ）活性延长寿命，且效果呈现“重女轻男”的性别差异。

　　研究团队发现，曲美替尼可显著延长雌性果蝇寿命达15%，但对雄性果蝇无显著影响。进一步机制研究表明，曲美替尼通过抑制RAS/MAPK信号通路，降低肠道干细胞增殖速率，从而减轻雌性果蝇肠道衰老相关病理表型。实验数据显示，雌性果蝇接受曲美替尼治疗后，肠道干细胞增殖率下降40%，肠屏障功能损伤减少65%，而雄性果蝇未观察到类似变化。

　　Pol Ⅲ作为关键靶点，其活性降低与寿命延长密切相关。研究证实，曲美替尼通过抑制MEK活性，阻断下游ERK磷酸化，进而降低Pol Ⅲ转录活性。Pol Ⅲ负责合成tRNA和5S rRNA等核糖体RNA，其过度激活会促进蛋白质合成和细胞增殖，加速衰老进程。而曲美替尼可使Pol Ⅲ活性降低30%-50%，显著延缓与年龄相关的肠道功能衰退。

　　性别差异的分子基础与mTOR信号通路相关。mTOR是调控Pol Ⅲ活性的上游关键因子，而雌激素可通过PI3K/AKT通路激活mTOR。雌性果蝇体内较高的雌激素水平可能增强曲美替尼对mTOR-Pol Ⅲ轴的抑制作用，从而放大其抗衰效果。此外，雄性果蝇肠道中RAS/MAPK信号通路基线活性较低，导致曲美替尼干预效果有限。

　　研究还发现，曲美替尼与雷帕霉素（mTOR抑制剂）联用可协同延长果蝇寿命48%。这种协同作用可能源于双重抑制mTOR-Pol Ⅲ轴，进一步减少蛋白质合成和能量消耗。目前，研究团队正探索曲美替尼在哺乳动物中的抗衰潜力，初步实验显示，老年小鼠接受曲美替尼治疗后，肠道绒毛长度增加20%，紧密连接蛋白表达量提升35%。

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