拉罗替尼是首个获批的泛癌种靶向药物，针对NTRK基因融合患者展现出卓越疗效。然而，耐药现象不可避免，新一代TRK抑制剂的研发为耐药患者带来新希望。

　　1. 拉罗替尼耐药机制

　　靶向耐药：

　　主要涉及TRK蛋白溶剂前沿突变（如G595R、G623R），导致药物结合口袋改变，占耐药病例的60%-70%。

　　脱靶耐药：

　　与MAPK通路激活（如BRAF突变、KRAS突变）或IGF1R信号通路激活相关，占耐药病例的30%-40%。

　　2. 新一代TRK抑制剂进展

　　瑞普替尼（Repotrectinib）：

　　对溶剂前沿突变（如G595R、G623R）患者，ORR达60%，证明其抗耐药活性。

　　TRIDENT-1研究纳入88例NTRK阳性实体瘤患者，分为TKI初治组和经治组。

　　TKI初治组：ORR为58%，中位DoR未达到，83%的患者在1年后仍维持缓解。

　　TKI经治组：ORR为50%，中位DoR为9.9个月，42%的患者在1年后仍维持缓解。

　　基线有脑转移患者中，2例TKI初治患者和3例经治患者均实现颅内缓解。

　　临床数据：

　　耐药机制覆盖：

　　VC004：

　　I期研究纳入35例局部晚期/转移性实体瘤患者，ORR为69%；在既往未接受TRK抑制剂治疗的患者中，ORR达73.1%。

　　6例基线伴脑转移患者中，2例颅内病灶分别缩小61.8%和25%。

　　临床数据：

　　ICP-723：

　　I/II期研究纳入6例NTRK融合患者，ORR为66.7%，DCR达100%。

　　临床数据：

　　3. 耐药后治疗策略

　　增加剂量：

　　在医生指导下，可尝试增加拉罗替尼剂量（如从100 mg bid增至150 mg bid），但需密切监测不良反应。

　　联合用药：

　　针对脱靶耐药患者，可联合MAPK通路抑制剂（如曲美替尼）或IGF1R抑制剂。

　　转换治疗方案：

　　根据耐药机制，转换为新一代TRK抑制剂（如瑞普替尼、VC004）或参与临床试验。

　　拉罗替尼耐药后，新一代TRK抑制剂（如瑞普替尼、VC004）展现出显著的抗耐药活性，为患者提供了新的治疗选择。

　　拉罗替尼仿制药已在孟加拉上市，如需购药，可出国就医。海得康专注正规海外医疗，帮助中国患者搭建海外医药桥梁！更多药品资讯，请咨询海得康医学顾问，电话：400-001-9769，或加微信：hdk4000019769。

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