胃肠间质瘤（GIST）是一种由KIT或PDGFRA基因突变驱动的罕见肿瘤，患者接受一线至三线酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后，常因继发突变导致耐药。瑞派替尼作为全球首个获批的四线治疗药物，通过双重作用机制抑制KIT和PDGFRA的原发及继发突变，但部分患者仍面临治疗进展。本文基于临床试验与真实世界数据，分析瑞派替尼剂量递增策略在逆转耐药中的疗效与安全性。

　　1. 剂量递增策略的理论基础

　　耐药机制：

　　GIST患者接受多线TKI治疗后，常出现KIT外显子13、14、17、18的继发突变，导致药物结合位点改变。瑞派替尼通过与激酶开关口袋和活化环结合，抑制多种耐药突变，但高剂量可能进一步增强药物与靶点的结合能力。

　　剂量递增依据：

　　INVICTUS研究显示，瑞派替尼150mg/d治疗进展后，剂量递增至150mg bid（每日两次）可带来80%的PFS获益（中位PFS1为4.6个月，中位PFS2为3.7个月），且安全性可控。

　　2. 临床试验数据

　　INVICTUS研究剂量递增队列：

　　研究纳入31例接受瑞派替尼150mg/d治疗进展的患者，其中23例递增至150mg bid。结果显示，剂量递增后中位PFS为3.7个月，中位OS为18.4个月，80%的患者病情得到控制。

　　Ⅰ期研究剂量扩展数据：

　　142例晚期GIST患者中，接受瑞派替尼150mg bid治疗的患者中位PFS为5.5个月，ORR为7.2%，中位缓解持续时间达17.5个月。

　　3. 真实世界研究验证

　　中国多中心研究：

　　纳入39例接受瑞派替尼剂量递增的患者，结果显示，剂量递增后中位PFS为11个月，显著高于标准剂量的6.3个月。

　　英国扩展用药计划：

　　52例患者接受剂量递增治疗，中位PFS为5.9个月，3/4级不良反应发生率仅为15%，表明剂量递增在真实世界中同样有效且安全。

　　4. 安全性与耐受性

　　不良反应：

　　剂量递增后，3/4级不良反应发生率略有增加（如贫血、手足皮肤反应），但多数患者可通过剂量调整或对症治疗继续治疗。

　　生活质量：

　　剂量递增患者的生活质量评分（EORTC QLQ-C30）与标准剂量组无显著差异，表明剂量递增未显著增加治疗负担。

　　5. 临床应用建议

　　适用人群：

　　瑞派替尼150mg/d治疗进展后，无严重不良反应且ECOG评分≤2的患者可考虑剂量递增。

　　监测方案：

　　剂量递增后需每月监测血常规、肝功能及心电图，每3个月复查影像学评估疗效。

　　瑞派替尼剂量递增策略在逆转GIST耐药中展现出显著疗效，中位PFS延长至3.7-11个月，且安全性可控。对于四线治疗进展的患者，剂量递增是一种可行的治疗选择，但需严格评估患者耐受性并加强监测。

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