滤泡性淋巴瘤（FL）是惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的主要亚型，尽管初始治疗有效，但复发难治性患者的预后仍不理想。近年来，表观遗传疗法与免疫治疗的联合方案成为研究热点。他泽司他作为中国首个获批的EZH2抑制剂，与利妥昔单抗+来那度胺（R²方案）联用，在复发难治性FL患者中展现出突破性疗效，引发对无进展生存期（PFS）翻倍可能性的探讨。

　　联合方案疗效数据：PFS显著延长

　　SYMPHONY-1研究：18个月PFS率达94.4%

　　在一项全球多中心、随机、双盲的Ib/III期研究中，他泽司他联合R²方案治疗既往接受过至少一线治疗的复发难治性FL患者，客观缓解率（ORR）达90.9%，完全缓解率（CR）为54.8%。

　　18个月PFS率高达94.4%，中位PFS尚未达到，但远超历史数据（传统化疗的18个月PFS率约为40%-60%）。

　　单药治疗对比：联合方案优势显著

　　他泽司他单药治疗EZH2突变型FL患者的中位PFS为13.8个月，而联合R²方案后，PFS延长至少6个月，且CR率从12%提升至54.8%。

　　对于EZH2野生型患者，单药ORR为35%，联合方案后ORR提升至90.9%，提示联合治疗可突破基因型限制。

　　机制协同：表观遗传调控与免疫激活

　　EZH2抑制恢复抑癌基因表达

　　他泽司他通过抑制EZH2甲基转移酶活性，阻断组蛋白H3K27的异常甲基化，恢复抑癌基因表达，诱导肿瘤细胞凋亡。

　　在FL中，约20%的患者存在EZH2激活突变，但即使野生型患者，EZH2仍通过表观遗传调控促进肿瘤生长，解释了联合方案对非突变患者的疗效。

　　R²方案增强免疫应答

　　利妥昔单抗通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）杀伤肿瘤细胞，而来那度胺可激活T细胞和自然杀伤（NK）细胞，增强免疫监视。

　　他泽司他通过下调EZH2表达，减少肿瘤微环境中的免疫抑制细胞（如调节性T细胞），进一步增强R²方案的抗肿瘤活性。

　　安全性与患者管理

　　不良反应可控

　　联合方案中，3-4级不良反应发生率为30%，主要为血小板减少（12%）、中性粒细胞减少（8%）和疲劳（6%），未出现剂量限制性毒性。

　　与单药治疗相比，联合方案未显著增加肝毒性或心脏毒性风险。

　　剂量与疗程优化

　　推荐剂量为他泽司他800mg/次，每日两次，联合利妥昔单抗375mg/m²（第1周期第1天）和来那度胺20mg/日（第1-21天），28天为一周期。

　　治疗期间需定期监测血常规、肝功能及甲状腺功能，及时调整剂量或终止治疗。

　　结论与展望

　　他泽司他联合R²方案在复发难治性FL患者中展现出PFS翻倍的潜力，尤其是对于EZH2野生型患者，疗效突破传统靶向治疗的局限。

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