表观遗传调控异常是肿瘤发生发展的重要机制之一。他泽司他作为全球首个EZH2抑制剂，通过抑制组蛋白甲基转移酶EZH2，恢复抑癌基因表达，在血液肿瘤中已取得突破性进展。近年来，其在实体瘤中的潜在应用价值逐渐显现，为上皮样肉瘤、INI1阴性肿瘤等罕见病提供了新的治疗选择。

　　实体瘤疗效数据：突破性缓解与长期生存

　　上皮样肉瘤：ORR达15%-25%

　　在一项II期临床试验中，他泽司他治疗转移性或局部晚期上皮样肉瘤患者，ORR为15%（EZH2突变型）和25%（INI1阴性型），中位缓解持续时间（DoR）为10.9个月。

　　对于既往接受过至少一线治疗的患者，中位总生存期（OS）达82.4周，显著优于传统化疗（中位OS约30-40周）。

　　INI1阴性肿瘤：ORR达14%-35%

　　在INI1阴性软组织肉瘤患者中，他泽司他单药治疗的ORR为14%，中位PFS为5.5个月。

　　联合化疗后，ORR提升至35%，中位PFS延长至9.2个月，提示其与细胞毒药物的协同作用。

　　作用机制：表观遗传调控与肿瘤微环境重塑

　　EZH2抑制阻断肿瘤细胞增殖

　　EZH2通过催化组蛋白H3K27的三甲基化，沉默抑癌基因（如CDKN2A、BIM），促进肿瘤细胞增殖。他泽司他通过阻断这一过程，恢复基因表达，诱导细胞周期停滞和凋亡。

　　在INI1阴性肿瘤中，SWI/SNF复合物功能缺失导致EZH2过度激活，成为他泽司他的关键治疗靶点。

　　免疫微环境调节

　　EZH2抑制可减少肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和髓源性抑制细胞（MDSC）的浸润，增强CD8+ T细胞的抗肿瘤活性。

　　在膀胱癌模型中，他泽司他通过上调MHC-I分子表达，增强肿瘤细胞对免疫检查点抑制剂的敏感性。

　　临床挑战与未来方向

　　单药疗效有限，联合治疗成趋势

　　他泽司他在实体瘤中的单药ORR普遍低于30%，需探索与化疗、免疫治疗或靶向药物的联合方案。例如，他泽司他联合帕博利珠单抗治疗INI1阴性肿瘤的I期研究正在进行中。

　　生物标志物筛选优化获益人群

　　EZH2突变、INI1缺失或H3K27me3高表达患者可能对他泽司他更敏感。未来需建立更精准的生物标志物检测体系，指导患者分层治疗。

　　耐药机制与克服策略

　　长期使用他泽司他可能导致EZH2旁路激活（如EZH1代偿性上调）或下游信号通路（如PI3K/AKT）的二次突变。联合PI3K抑制剂或EZH1/2双靶点抑制剂可能是潜在解决方案。

　　他泽司他在实体瘤中的初步疗效验证了表观遗传疗法的潜力，尤其在INI1阴性肿瘤和上皮样肉瘤中展现出独特价值。

　　他泽司他仿制药已在老挝上市，仿制药是一种治病的新选择，如需购买，可自行出国就医，　“海得康”作为一个专业的医疗咨询平台，为患者提供有关该药物的详细信息和个性化建议。海得康有着丰富的国际新药动态知识和经验，能够为国内患者提供全球已上市药品的专业咨询服务。如有需要，可以拨打服务热线400-001-9769或海得康官方微信15600654560来获取帮助。请注意，所有关于药物的使用和副作用的信息都应仅作为参考，并不应替代医生的专业建议。在决定使用或更改任何药物治疗方案之前，务必与医生进行充分的沟通和讨论。