奎扎替尼（Quizartinib）是一种高选择性FLT3抑制剂，用于治疗FLT3-ITD突变的急性髓系白血病（AML）。尽管奎扎替尼显著改善了患者预后，但耐药性问题逐渐凸显，限制了其长期疗效。

　　耐药机制

　　ALK基因二次突变：FLT3-ITD突变患者长期使用奎扎替尼后，可能出现ALK基因的二次突变，导致药物结合位点改变，降低奎扎替尼的抑制活性。

　　激活其他信号通路：肿瘤细胞可能通过激活EGFR、HER2等其他信号通路，绕过FLT3通路的抑制，维持增殖能力。

　　肿瘤微环境变化：肿瘤微环境中的免疫细胞、基质细胞等可能分泌促生长因子，支持肿瘤细胞生存。

　　联合用药策略

　　与EGFR抑制剂联合：EGFR通路的异常激活可能是导致奎扎替尼耐药的重要原因。联合使用EGFR抑制剂（如厄洛替尼、吉非替尼）可通过同时抑制FLT3和EGFR信号通路，克服耐药性。

　　与新型ALK抑制剂联合：新一代ALK抑制剂（如阿法替尼、洛卡替尼）对奎扎替尼耐药患者显示出有效性。联合使用奎扎替尼和新型ALK抑制剂可能产生协同作用，提高患者的生存率。

　　与免疫治疗联合：免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）可激活机体免疫系统对抗肿瘤。联合使用奎扎替尼和免疫治疗药物，可能通过多靶点干预，减少癌细胞对单一药物的依赖。

　　临床研究进展

　　QUIVIR试验：奎扎替尼与阿糖胞苷+柔红霉素（7+3方案）联用，显著改善患者预后。联合组的中位无事件生存期（EFS）达16.5个月，较安慰剂组延长5.9个月。

　　分层治疗策略：针对不同风险分层患者，联合方案需个体化调整。良好/中危患者推荐奎扎替尼+7+3方案，随后以奎扎替尼维持治疗；高危患者可考虑奎扎替尼+维奈克拉+地西他滨三联疗法，完全缓解（CR）率达79%。

　　奎扎替尼的耐药问题虽具挑战，但通过联合用药策略和个体化治疗，有望进一步提高FLT3-ITD突变AML患者的治疗效果和生存期。

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