达沙替尼耐药是儿童Ph+ALL治疗中的主要挑战，耐药机制包括BCR-ABL激酶区突变（如T315I突变）、SRC激酶通路活化等。本文结合临床研究数据，探讨耐药后的后续治疗方案。

　　耐药机制与检测

　　耐药突变类型：

　　T315I突变是最常见的耐药原因，占比达34.1%。该突变导致达沙替尼因空间位阻无法结合BCR-ABL蛋白，从而失去疗效。

　　其他突变包括P环突变（E255K）、激活环突变（H396P）等。

　　检测方法：

　　建议通过二代测序（NGS）检测BCR-ABL激酶区突变，指导后续治疗方案选择。

　　后续治疗方案

　　更换第三代TKI：

　　普纳替尼：对T315I突变有效，但动脉闭塞事件发生率较高（约12%）。

　　奥雷巴替尼：中国自主研发的第三代TKI，对T315I突变及复合突变具有强效抑制作用。一项回顾性研究显示，奥雷巴替尼治疗复发/难治儿童Ph+ALL的完全缓解率达80%，且严重动脉闭塞事件发生率仅1.6%。

　　联合免疫治疗：

　　贝林妥欧单抗（Blinatumomab）是一种双特异性T细胞衔接剂，可联合达沙替尼或第三代TKI治疗耐药患者。一项研究显示，贝林妥欧单抗联合达沙替尼的18个月OS率达88%。

　　化疗与造血干细胞移植（HSCT）：

　　对于TKI耐药患者，可考虑强化化疗（如Hyper-CVAD方案）后行HSCT。CCCG研究显示，HSCT可显著降低复发风险，2年DFS率达100%。

　　临床试验与新药探索：

　　奥雷巴替尼联合Bcl-2抑制剂APG-2575的Ib期试验显示，联合治疗的客观缓解率（ORR）达83.3%，71.4%的患者达到微小残留病（MRD）阴性。

　　临床决策建议

　　基因检测优先：耐药后应尽快行NGS检测，明确突变类型。

　　个体化治疗：根据突变类型、患者年龄和耐受性选择治疗方案。例如，T315I突变患者优先选择奥雷巴替尼或普纳替尼；无T315I突变者可尝试尼洛替尼或博舒替尼。

　　长期随访：耐药患者需密切监测BCR-ABL转录水平，及时调整治疗方案。

　　达沙替尼耐药是儿童Ph+ALL治疗中的难题，但通过基因检测指导下的个体化治疗，结合第三代TKI、免疫治疗或HSCT，可显著改善患者预后。

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