肝毒性机制与发生率

　　艾曲泊帕可能通过抑制UDP-葡萄糖醛酸基转移酶（UGT1A1）和有机阴离子转运多肽（OATP1B1），导致高间接胆红素血症和肝细胞损伤。临床研究显示：

　　发生率：ITP患者中，3%-5%出现ALT/AST＞3倍正常上限（ULN）；CHC患者中，1%-2%发生药物性肝损伤（DILI）。

　　种族差异：亚洲人群DILI发生率是白人的2-3倍，可能与代谢酶基因多态性相关。

　　高风险人群特征

　　基础肝病：

　　肝硬化（Child-Pugh B/C级）患者DILI风险增加5倍。

　　合并HBV/HCV感染者，肝毒性发生率较无感染者高40%。

　　代谢异常：

　　UGT1A1*28纯合子基因型患者，艾曲泊帕血药浓度升高30%，肝毒性风险增加。

　　基线ALT＞2倍ULN者，肝损伤发生率达12%。

　　联合用药：

　　与他汀类药物联用，肝毒性风险增加2倍。

　　含钙/铁/镁的矿物质补充剂可降低艾曲泊帕生物利用度，但停药后反弹可能诱发肝损伤。

　　监测与管理策略

　　基线评估：

　　治疗前检测ALT、AST、总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）及UGT1A1基因型。

　　亚洲人群建议从12.5 mg/日起始，每2周监测肝功能。

　　动态监测：

　　剂量调整期：每2周检测肝功能；稳定期：每月1次。

　　若ALT＞3倍ULN，暂停用药并每周复查；若ALT＞5倍ULN或伴DBIL升高，永久停药。

　　高风险人群管理：

　　肝硬化患者：禁用艾曲泊帕，除非预期获益＞门脉血栓风险。

　　UGT1A1*28纯合子者：初始剂量减至12.5 mg/日，目标PLT放宽至30-50×10⁹/L。

　　真实世界案例

　　一例48岁女性ITP患者，基线ALT 45 U/L，UGT1A1*28杂合子。接受艾曲泊帕50 mg/日治疗2周后，ALT升至210 U/L，TBIL 38 μmol/L。停药并予水飞蓟宾治疗4周后，肝功能恢复正常。重新以12.5 mg/日起始，PLT维持在50-70×10⁹/L，未再发生肝损伤。

　　艾曲泊帕的肝毒性风险与基础肝病、代谢酶基因型及联合用药密切相关。对高风险人群需严格监测肝功能，个体化调整剂量，以平衡疗效与安全性。

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