胃肠间质瘤（GIST）的耐药性主要源于KIT/PDGFRA基因的继发性突变，导致传统酪氨酸激酶抑制剂（TKI）失效。例如，伊马替尼对KIT外显子11突变有效，但对继发的D816V突变无效；舒尼替尼仅对Exon13/14位点突变部分有效；瑞戈非尼虽可抑制多种耐药突变，但中位无进展生存期（PFS）仅为4.8个月。耐药突变的复杂性使得单一靶点药物难以长期控制疾病进展，亟需广谱抑制剂打破耐药困局。

　　瑞派替尼的双重作用机制

　　瑞派替尼是全球首个“开关控制”抑制剂，通过以下机制实现多激酶抑制：

　　锁定非活化构象：

　　同时靶向KIT/PDGFRA的“开关口袋”和“活化环”，将激酶持续锁定在非活化状态，阻断ATP结合与磷酸化过程。

　　体外实验显示，瑞派替尼对野生型KIT及继发性突变体（如D816H、D816V）的IC50值均低于10 nM，而伊马替尼对D816V突变的IC50＞1000 nM。

　　广谱覆盖耐药突变：

　　对KIT外显子9/11/13/14/17/18突变及PDGFRA D842V突变均具有抑制作用。

　　在CHO或Ba/F3细胞模型中，瑞派替尼对原发KIT Exon9突变合并D816V继发突变的抑制率达92%，而瑞戈非尼仅为37%。

　　临床研究验证疗效

　　INVICTUS研究：

　　纳入129例接受过≥3种TKI治疗（伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼）的晚期GIST患者，按2:1随机分配至瑞派替尼组（150 mg/日）或安慰剂组。

　　结果显示，瑞派替尼组中位PFS为6.3个月，安慰剂组为1.0个月（HR=0.15，P＜0.0001）；客观缓解率（ORR）为11.8% vs. 0%。

　　亚组分析表明，无论患者是否存在KIT外显子11、9或PDGFRA突变，瑞派替尼均显著延长PFS。

　　机制与疗效关联：

　　瑞派替尼对继发性突变的广谱抑制能力是其疗效的核心。例如，在携带KIT Exon17/18耐药突变的患者中，瑞派替尼组PFS达5.8个月，而安慰剂组仅1.2个月。

　　与传统TKI不同，瑞派替尼的抑制作用不受ATP浓度影响，因此对高ATP环境的肿瘤细胞仍保持高效。

　　安全性优势

　　瑞派替尼的3/4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为49%，显著低于舒尼替尼的75%。

　　常见TRAE为脱发、乏力及贫血，无治疗相关死亡事件，患者依从性达92%。

　　瑞派替尼通过双重作用机制广谱抑制KIT/PDGFRA突变，克服了传统TKI的耐药性，为晚期GIST患者提供了新的治疗选择。其疗效与安全性在INVICTUS研究中得到充分验证，尤其适用于多线治疗失败的患者。

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