突破性疗法背景

　　葡萄膜黑色素瘤（UM）是一种高度侵袭性的眼内恶性肿瘤，患者5年生存率不足50%，转移后中位生存期仅6-12个月。2022年1月，FDA批准全球首款T细胞受体（TCR）双特异性疗法Kimmtrak（tebentafusp-tebn），用于治疗HLA-A*02:01阳性、不可切除或转移性UM患者。该疗法的获批基于Ⅲ期IMCgp100-202临床试验（NCT03070392）的突破性数据。

　　临床试验设计与核心数据

　　患者分组与治疗：

　　试验纳入378例HLA-A*02:01阳性转移性UM患者，按2:1随机分配至Kimmtrak组（n=252）或对照组（n=126，其中82%接受帕博利珠单抗、12%伊匹木单抗、6%达卡巴嗪）。

　　Kimmtrak通过静脉注射，每周1次，剂量从20 μg逐步递增至68 μg。

　　生存获益：

　　总生存期（OS）：Kimmtrak组中位OS达21.7个月，较对照组的16.0个月显著延长（HR=0.51，95% CI 0.37-0.71，P<0.0001），死亡风险降低49%。

　　1年生存率：Kimmtrak组为73.2%，对照组为58.5%。

　　无进展生存期（PFS）：Kimmtrak组中位PFS为3.3个月，对照组为2.9个月（HR=0.73，P=0.013），疾病进展或死亡风险降低27%。

　　亚组分析：

　　在既往未接受免疫治疗的患者中，Kimmtrak的OS获益更显著（HR=0.45，95% CI 0.31-0.65）。

　　肝转移患者（占80%）中，Kimmtrak组中位OS为19.2个月，对照组为12.1个月（HR=0.54，P=0.001）。

　　安全性与耐受性

　　Kimmtrak组3级及以上不良事件（AE）发生率为68%，对照组为57%，主要AE包括皮疹（36%）、发热（28%）和低磷血症（20%）。

　　细胞因子释放综合征（CRS）发生率为1%，均为1-2级，通过暂停给药或糖皮质激素可控制。

　　眼部AE（如葡萄膜炎）发生率为41%，但多数为1-2级，且可通过局部激素治疗缓解。

　　临床意义

　　Kimmtrak是首个在实体瘤中证实生存获益的双特异性T细胞疗法，填补了转移性UM无标准治疗的空白。

　　其作用机制通过TCR靶向gp100抗原（在UM中高表达），同时激活CD3阳性T细胞，实现肿瘤特异性杀伤。

　　2023年NCCN指南已将Kimmtrak列为转移性UM的一线治疗首选方案。

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