FLT3-ITD突变：疗效显著，生存期延长

　　FLT3-ITD突变是AML中最常见的FLT3突变类型，约占病例的25%-30%。该突变导致激酶活性持续激活，驱动白血病细胞增殖与抗凋亡，显著增加复发风险并缩短生存期。吉瑞替尼通过竞争性结合FLT3激酶的ATP口袋，阻断下游STAT5、MAPK和PI3K/AKT信号通路，诱导白血病细胞凋亡。其半数抑制浓度（IC50）对FLT3-ITD突变仅为0.29 nM，较第一代抑制剂（如索拉非尼）提升10倍以上，显示出强效抑制活性。

　　在关键III期ADMIRAL试验中，371例FLT3突变阳性R/R AML患者被随机分配至吉瑞替尼组（120 mg/日口服）或挽救性化疗组。结果显示，吉瑞替尼组完全缓解率（CRc，包括CR、CRi和CRp）达54%，显著高于化疗组的22%（P<0.001）；中位总生存期（OS）为9.3个月，化疗组仅为5.6个月（HR=0.64）。进一步亚组分析表明，FLT3-ITD突变患者的生存获益更为显著：吉瑞替尼组1年生存率提升至37%，而化疗组仅为17%，部分患者持续缓解超过2年。此外，吉瑞替尼可有效穿透血脑屏障，脑脊液浓度达血浆水平的15%-20%，对FLT3-ITD突变导致的中枢神经系统（CNS）白血病浸润具有预防和治疗作用，脑脊液白血病细胞清除率高达80%。

　　FLT3-TKD突变：疗效有限，需探索联合策略

　　FLT3-TKD突变（如D835Y）占AML病例的约5%，与对某些药物的耐药相关。尽管吉瑞替尼对FLT3-TKD突变（IC50=0.73 nM）仍具有抑制活性，但其临床疗效较FLT3-ITD突变患者显著降低。ADMIRAL试验中，FLT3-TKD突变患者的CRc率约为30%，中位OS为6.2个月，低于FLT3-ITD突变患者的9.3个月。这一差异可能与FLT3-TKD突变导致激酶结构域构象改变，部分影响吉瑞替尼的结合效率有关。

　　为克服FLT3-TKD突变的耐药性，联合治疗策略成为研究热点。

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