替沃扎尼的作用机制是什么?对肾细胞癌治疗有何重要意义
替沃扎尼通过靶向抑制VEGFR信号通路,为晚期肾细胞癌(RCC)提供了高效、低毒的治疗选择。
作用机制:
替沃扎尼是一种高选择性VEGFR-1/2/3酪氨酸激酶抑制剂,其作用机制包含三重维度:
抑制血管生成:通过阻断VEGF与VEGFR结合,抑制内皮细胞增殖、迁移和管腔形成,切断肿瘤血液供应。
调节细胞存活:抑制VEGFR-1可诱导内皮细胞凋亡,减少肿瘤相关成纤维细胞分泌促血管生成因子(如PDGF、FGF)。
克服耐药性:替沃扎尼对VEGFR的抑制活性(IC50=0.16-0.24 nmol/L)是舒尼替尼的1/50,且对c-KIT、PDGFRβ等脱靶激酶的抑制作用较弱,可减少因脱靶毒性导致的剂量限制。
III期TIVO-3研究纳入350例既往接受过2种以上靶向治疗的晚期RCC患者,结果显示替沃扎尼组中位无进展生存期(PFS)达5.6个月(索拉非尼组3.9个月),总生存期(OS)19.2个月(索拉非尼组16.4个月)。
替沃扎尼组疲劳、手足综合征等严重不良事件发生率较索拉非尼组降低30%,患者报告的疼痛评分下降40%。
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