卡马替尼耐药是MET突变肺癌治疗中的常见问题，其机制包括MET基因二次突变、旁路信号激活或表型转化。耐药后需通过基因检测明确机制，并探索创新疗法以突破治疗瓶颈。

　　耐药机制：多因素导致疗效丧失

　　卡马替尼耐药的主要机制包括：

　　MET基因二次突变：如D1228V、Y1230C等位点突变，改变药物结合位点，降低亲和力；

　　旁路信号激活：EGFR、HER2或KRAS通路异常激活，绕过MET依赖的增殖信号；

　　表型转化：肿瘤细胞从腺癌转化为小细胞肺癌或鳞癌，失去MET依赖性。

　　常规应对策略：检测指导下的方案调整

　　耐药后首选基因检测（如NGS）明确机制，再针对性选择治疗：

　　MET二次突变：若检测到特定突变（如D1228V），可尝试高剂量卡马替尼（如600mg每日两次）或换用其他MET抑制剂（如特泊替尼）；

　　旁路激活：联合对应通路抑制剂（如EGFR突变者加用奥希替尼）；

　　表型转化：按转化后的病理类型选择化疗（如小细胞肺癌用依托泊苷+顺铂）或靶向治疗（如鳞癌用抗PD-L1单抗）。

　　治疗方案：探索前沿疗法与联合策略

　　除常规方法外，以下创新方案可能为耐药患者带来希望：

　　MET-ADC药物：抗体药物偶联物（如Telisotuzumab Vedotin）通过靶向MET抗原递送细胞毒药物，对MET高表达且耐药的患者显示初步疗效，目前处于临床试验阶段；

　　双特异性抗体：同时阻断MET和另一个靶点（如EGFR）的双抗药物，可克服旁路激活，部分在研药物（如Amivantamab）在MET/EGFR共驱动模型中展现活性；

　　表观遗传调节剂：组蛋白去乙酰化酶抑制剂（如伏立诺他）或DNA甲基转移酶抑制剂（如阿扎胞苷）可能通过逆转耐药相关基因沉默恢复药物敏感性，但需更多临床验证；

　　细胞治疗：CAR-T或TCR-T细胞疗法靶向MET阳性肿瘤细胞，目前处于早期探索阶段，但为耐药患者提供了全新思路。

　　支持治疗：改善生活质量

　　耐药后治疗需兼顾疗效与耐受性。患者可通过营养支持、疼痛管理及心理干预缓解症状，提升生存质量。若疾病快速进展或症状严重，需与医生讨论是否转为姑息治疗，以减轻痛苦为首要目标。

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