在急性髓系白血病（AML）的治疗领域，FLT3突变如同一个顽固的“绊脚石”，显著影响着患者的预后和生存期。FLT3是一种酪氨酸激酶受体，在正常造血过程中起着关键作用，但当它发生突变时，会异常激活下游信号通路，导致白血病细胞不受控制地增殖和存活。吉瑞替尼作为一种新型的FLT3抑制剂，为FLT3突变阳性的AML患者带来了新的治疗希望。

　　精准打击：双重抑制FLT3突变

　　吉瑞替尼的核心作用机制在于其能够精准抑制FLT3受体的两种常见突变类型——内部串联重复（FLT3-ITD）和酪氨酸激酶结构域（FLT3-TKD）突变。这两种突变在AML患者中较为常见，尤其是FLT3-ITD突变，与疾病的快速进展和不良预后密切相关。吉瑞替尼通过与FLT3激酶结构域的ATP结合位点竞争性结合，阻断ATP的供应，从而抑制激酶的活性。这种抑制作用不仅切断了FLT3突变驱动的异常信号传导，还阻止了下游促生存和增殖信号的传递，如PI3K/AKT和RAS/MAPK通路。

　　诱导凋亡：

　　除了抑制信号传导，吉瑞替尼还能诱导白血病细胞发生程序性死亡，即凋亡。它通过下调抗凋亡蛋白（如BCL-2家族成员）的表达，同时激活半胱天冬酶（caspase）级联反应，触发细胞内的“自杀程序”。这种双重作用机制使得白血病细胞无法继续存活和增殖，从而减少肿瘤负荷。体外实验显示，吉瑞替尼能显著增加FLT3突变阳性白血病细胞系的凋亡率，为临床疗效提供了坚实的理论基础。

　　抗血管生成：

　　吉瑞替尼还具有抗血管生成作用，能够抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）的信号传导。肿瘤的生长和存活依赖于新生血管的形成，以获取氧气和营养物质。通过阻断VEGFR信号，吉瑞替尼可以减少肿瘤血管的生成，限制白血病细胞在骨髓中的增殖和存活空间。这种作用机制进一步削弱了肿瘤的生长能力，增强了治疗效果。

　　在AML的治疗过程中，耐药性是一个常见且棘手的问题。许多患者在使用其他FLT3抑制剂（如米哚妥林）后会出现耐药突变，导致治疗失败。吉瑞替尼凭借其独特的分子结构，能够维持对常见耐药突变体的抑制活性。例如，它对FLT3-ITD的D835Y和F691L等耐药突变仍有一定的抑制作用，为复发或难治性AML患者提供了新的治疗选择。

　　与传统的化疗药物相比，吉瑞替尼具有高度的选择性，主要针对FLT3突变阳性的白血病细胞发挥作用，对正常细胞的影响较小。这使得患者在治疗过程中出现的不良反应（如骨髓抑制、胃肠道反应等）的发生率和严重程度都有所降低。此外，吉瑞替尼的耐受性良好，患者能够更好地坚持治疗，从而提高长期生存率。

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