双靶疗法虽显著改善生存，但其独特的不良反应谱需临床密切关注。发热与皮肤新发恶性肿瘤是两大核心挑战，但通过规范管理可实现风险可控化。

　　发热反应：分级管理确保治疗连续性

　　发热是双靶治疗最常见的不良反应，全球研究显示发生率达56%-69%，但94.4%为1-2级。中国说明书更新后，发热管理流程已形成标准化方案：体温≥38℃时暂停双药，口服退热药后体温恢复<38℃且持续≥24小时可恢复原剂量；若24小时未缓解，需排除感染后启用泼尼松（10mg/日×5天），无效者阶梯性调整剂量（达拉非尼最低50mg bid，曲美替尼最低1mg qd）。COMBI-APlus研究证实，新流程使3/4级发热事件减少40%，因发热住院率下降25%，中位治疗有效时间从13.7个月延长至20.8个月。

　　皮肤新发恶性肿瘤：早期筛查与干预

　　双靶治疗可能诱发皮肤鳞状细胞癌（cSCC）和基底细胞癌（BCC），发生率约6%-18%。机制与BRAF抑制剂诱导的MAPK通路异常激活相关。管理策略包括：治疗前基线皮肤检查，治疗期间每3个月皮肤科随访，发现可疑病灶立即活检。研究显示，90%的皮肤新发肿瘤为低级别，局部切除后不影响双靶治疗继续。COMBI-d/v研究中，仅2%的患者因皮肤肿瘤永久停药，且多数发生于治疗前6个月，提示早期筛查的有效性。

　　真实世界数据验证管理成效

　　中国真实世界研究显示，24例黑色素瘤患者中，4例（16.7%）出现脂膜炎，7例（29.2%）需用药中断，但仅1例（4.2%）永久停药。发热与皮肤反应虽常见，但通过剂量调整和支持治疗，83.3%的患者可完成1年辅助治疗。东亚人群研究显示，3级及以上不良反应发生率为38%，但仅6.5%患者停药，凸显管理流程的韧性。

　　患者教育与多学科协作

　　成功管控不良反应的关键在于患者教育。建议患者每日监测体温2次，记录服药与发热日志，出现寒战、脱水等征象立即就医。多学科团队（MDT）模式可整合肿瘤科、皮肤科、感染科资源，例如南京鼓楼医院建立的“发热-皮肤”快速通道，使发热处理时间缩短至2小时内，皮肤肿瘤活检周期压缩至3天。

　　从改写生存期到精细化管理不良反应，曲美替尼联合达拉非尼的双靶疗法正推动肿瘤治疗向“长期生存与生活质量并重”的新阶段迈进。临床实践需在疗效与安全性间寻找平衡点，而患者的主动参与与多学科协作将是实现这一目标的核心动力。

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