去纤苷/去纤维钠（Defibrotide）改善野百合碱诱导的大鼠肝窦阻塞综合征

肝窦阻塞综合征(HSOS，以前称为肝小静脉闭塞病或HVOD)，首先在接受造血干细胞移植的患者中发现(HSCT)。典型表现为肝肿大、腹水、右上腹疼痛、黄疸和肝转氨酶异常。主要发病机制是HSCT期间血液疗法或放射疗法对窦内皮细胞的损伤。HSOS是仅次于HSCT的重要死因。

除了HSCT，HSOS还可能由多种其他因素引起，如化疗药物、免疫抑制剂、单克隆抗体和草药。含有吡咯里西啶生物碱(PA)的植物有6000多种，其中一半具有肝毒性。PA在世界范围内引起超过17，000例HSOS，并且构成了该综合征的主要原因。死亡率在30-67%之间，一些患者幸存下来，但有后遗症，如门静脉高压症或肝硬化。

去纤苷/去纤维钠具有抗血栓形成、溶解纤维蛋白和血管生成的特性。这是继HSCT之后唯一被批准用于预防和治疗HSOS的药物。中国专家建议低分子肝素(LMWH)作为一线治疗吡咯里西啶生物碱(PA)诱发的HSOS，尽管没有足够的证据死亡率仍然很高。在这项研究中，我们计划在改良的大鼠HSOS模型中比较去纤苷/去纤维钠和LMWH的疗效，以观察去纤苷/去纤维钠对PA诱导的HSOS是否也有效，是否优于LMWH。

首先，我们通过使用更高剂量(230 mg/kg)的野百合碱(一种PA)作为半数致死量的剂量来改进大鼠HSOS模型。所以药物的有效性可以通过存活时间来评估。接下来，将雄性SD大鼠分成5组。分别为对照组、模型组、低剂量低分子肝素(LMWH)治疗组、高剂量LMWH治疗组和去纤苷/去纤维钠治疗组。比较各组大鼠的存活时间、肝功能、白细胞计数和细胞因子。DeLeve评分用于评估肝脏病理的严重程度。

模型组表现出典型的HSOS肝脏病理改变，如肝窦扩张、充血、小叶中心静脉内皮损伤、肝细胞凝固性坏死和内皮下纤维蛋白沉积。病理特征表明模型建立成功。去纤苷/去纤维钠组的存活率(81.8%)显著高于模型组(43.7%)，而两个LMWH组(62.5%和75%)与模型组的存活率相似。去纤苷/去纤维钠只能延长生存期(P=0.028)，而LMWH不能延长生存期(P>0.05)。去纤苷/去纤维钠组的DeLeve评分比两个LMWH组改善最多(均P<0.01)。DeLeve评分、肝功能、血浆肿瘤坏死因子α和纤溶酶原激活物抑制剂-1水平的变化趋势相同。

去纤苷/去纤维钠可以改善野百合碱诱导的大鼠HSOS的结果，表明在临床实践中去纤苷/去纤维钠可能是比LMWH更好的选择。

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