乳腺癌靶向治疗的新希望阿培利司（alpelisib，BYL719）

　　HER2阳性乳腺癌是一种侵袭性疾病，与高复发率和死亡率相关。然而，HER2靶向单克隆抗体（如曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）的开发已经显著改善了患者的预后。此外，还有其他药物如口服酪氨酸激酶抑制剂图卡替尼和来那替尼以及抗体药物缀合物等也扩大了治疗范围。

　　然而，抗HER2治疗的耐药性问题仍然是一个主要的临床挑战。其中，PI3K途径的组成型激活是一种潜在的耐药机制。PI3K是HER2的关键下游信号通路，其激活主要通过PIK3CA基因突变或扩增、PTEN丢失等方式发生。据报道，约30%的HER2+乳腺癌中存在PIK3CA的激活突变，这与侵袭性肿瘤行为和不良治疗结果相关。

　　在临床前环境中，携带PIK3CA突变的HER2+乳腺癌细胞系对曲妥珠单抗具有耐药性，并且在治疗后仍保留AKT磷酸化。此外，PIK3CA突变还导致对曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和/或HER2酪氨酸激酶抑制剂产生耐药性。然而，值得注意的是，在HER2+/PIK3CA突变体临床前模型中，PI3K抑制剂增强了抗HER2疗法的疗效，并延迟或克服了对这些药物的耐药性。

　　鉴于PI3K通路在癌症中的关键作用，已经开发了几种PI3K抑制剂。然而，由于活性有限和/或毒性作用，很少有药物获得监管部门批准。α特异性PI3K抑制剂阿培利司（alpelisib，BYL719）在雌激素受体（ER）+/HER2-、PIK3CA突变、晚期或转移性乳腺癌患者中取得了具有临床意义的结果。

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