阿培利司联合抗HER2治疗对HER2+/PIK3CA突变乳腺癌的疗效

　　HER2在大约20％的乳腺癌（BC）中扩增或过度表达。HER2靶向治疗显着改善了HER2+BC患者的预后，然而，抗HER2治疗的新发耐药和获得性耐药很常见。据报道，约30％的HER2+BC存在PIK3CA基因的激活突变，该突变与抗HER2疗法的耐药性和不良预后相关。使用一组HER2+BC细胞系研究了α特异性PI3K抑制剂阿培利司单独使用或与抗HER2疗法联合使用的体外和体内抗肿瘤功效。

　　使用PIK3CA突变体（HCC1954、KPL4和JMT1）和野生型（BT474和SKBR3）HER2+BC细胞系。HCC1954和KPL4细胞长期暴露于浓度不断增加的阿培利司或阿培利司+曲妥珠单抗，以产生对阿培利司（AR）和阿培利司+曲妥珠单抗（ATR）具有获得性耐药性的衍生物。HCC1954、KPL4及其AR和ATR衍生物的转录组谱通过RNA测序确定。通过MTT测定评估细胞生长。通过蛋白质印迹评估关键PI3K通路成分的蛋白质水平的变化。对来自癌症依赖性图（DepMap）和KMPlot数据集的基因表达、细胞和患者数据进行了询问。

　　与PIK3CA野生型细胞相比，含有PIK3CA激活突变的HER2+BC细胞系对单一或双重抗HER2阻断的敏感性较低。阿培利司治疗可对有或没有PIK3CA突变的细胞生长产生剂量依赖性抑制，并增强抗HER2疗法的体外抗肿瘤功效。此外，阿培利司极大地延迟了体内HCC1954异种移植物的肿瘤生长。对显着差异表达基因的功能注释表明，与天然细胞相比，阿培利司耐药模型中与氧化还原、细胞增殖、免疫反应和RNA合成相关的生物过程存在共同激活。在对阿培利司或阿培利司+曲妥珠单抗获得性耐药的模型中发现了8个常见上调基因（log2倍数变化＞1，错误发现率[FDR]＜0.05）。其中，AKR1C1与体外阿培利司耐药相关，并且与HER2+BC患者的预后不良相关。

　　研究结果支持使用α选择性PI3K抑制剂来克服PIK3CA突变HER2+乳腺癌中单一或双重HER2阻断相关的治疗局限性。未来的研究有必要证实候选基因/途径在阿培利司耐药中的潜在作用。

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