Tinengotinib治疗胆道癌欧洲药品管理局授予孤儿药资格

　　欧洲药品管理局已授予下一代FGFR抑制剂Tinengotinib孤儿药资格，用于治疗胆道癌患者。

　　此外，欧盟机构已授权进行3期FIRST-308研究（NCT05948475），该研究正在评估该药物与医生选择的治疗方案相比，对难治性或复发性FGFR突变胆管癌患者的安全性和有效性。化疗和FGFR抑制。该试验已获得美国、韩国和台湾地区的事先授权。

　　10％至15％的晚期肝内胆管癌成年患者和1％至2％的晚期肝外疾病患者会发生FGFR改变。尽管第一代FGFR抑制剂（如培米加替尼和富巴替尼）已获得监管部门批准，可用于全身化疗后携带FGFR2融合或重排的晚期胆管癌患者，但这些患者通常会在6至9个月内出现进展。已知这些患者还会产生获得性耐药突变。

　　Tinengotinib已被证明对多种FGFR2激酶结构域突变具有强大的功效。与其他已批准的药物相比，tinengotinib结构小，结合亲和力高，构象结合活跃。几项1/2期研究（NCT03654547、NCT04742959、NCT04919642）的数据证明了该药物在接受过大量化疗和FGFR抑制剂预处理的FGFR改变的转移性胆管癌患者中的临床活性。

　　在41名FGFR2改变的胆管癌患者中，使用该药物的ORR为29％；疾病控制率（DCR）和临床受益率（CBR）分别为90％和42％。中位无进展生存期（PFS）为5.98个月（95％CI，5.26-9.10）。在FGFR抑制剂复发/难治性胆管癌患者（n=36）中，替宁戈替尼的ORR为31％，DCR为92％，CBR为44％。在该组中，中位PFS为6.01个月（95％CI，5.26-9.10）。在胆管癌和FGFR2激酶结构域突变的患者（n=16）中，ORR、DCR和CBR分别为44％、94％和63％。该组的中位PFS为6.90个月（95％CI，2.86-13.44）。

　　这项开放标签、随机、全球、多中心、3期FIRST-308研究正在招募经组织学或细胞学证实的FGFR2阳性胆管癌或胆管来源的腺癌患者，这些患者具有不可切除或转移性疾病的放射学证据。所有患者必须接受过1种或多种既往化疗和1种FDA批准的FGFR抑制剂。他们还需要年满18岁，ECOG体能状态为0或1，并且器官功能可接受。

　　如果他们之前接受过2种或更多FGFR抑制剂、高血压未得到控制、或已知的脑或中枢神经系统转移在研究治疗开始前28天内进展，则他们被排除在外。

　　对于A部分，参与者（n=200）将按2:2:1随机分配接受每日剂量10mg（n=20）或8mg（n=20）的Tinengotinib，或医生选择的5-氟尿嘧啶（5-FU）加亚叶酸和奥沙利铂或5-FU加亚叶酸和伊立替康（n=10）。分层因素包括地理区域（北美、欧洲等）、既往化疗方案（1vs≥2）以及医生的治疗选择。以下终点将支持B部分的剂量选择：不良反应（AE；主要终点）；和ORR、反应持续时间（DOR）和药代动力学（PK；次要终点）。

　　对于B部分，参与者将以2:1的比例随机分配接受选定剂量的Tinengotinib，该剂量将由独立数据监测委员会和试验申办者（n=100）联合选择，或医生选择的化疗方案（n=50））。这部分研究的主要终点是PFS，次要终点包括总生存期、ORR、DOR、AE、生活质量和PK。

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