研究丨Avutometinib联合defactinib对浆液性卵巢癌亚组产生缓解

　　根据2024年妇科肿瘤学会（SGO）女性癌症年会上公布的数据，一项针对预先治疗的低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）患者的2期临床试验（ENGOT-ov60/GOG-3052/RAMP 201 A部分；NCT04625270）显示，使用avutometinib（前称VS-6766）联合defactinib治疗后，患者出现缓解。在这项研究中，近一半（45%；n=13；95% CI，26%-46%）的患者（n=29）实现了确认的总体缓解率（ORR）。特别值得注意的是，在KRAS突变的患者亚群（n=15）中，ORR达到了60%，而在KRAS野生型疾病患者（n=14）中，ORR为29%。此外，在接受这种联合治疗的患者中，有86%的患者观察到了肿瘤的缩小。

　　对于之前接受过MEK抑制剂治疗的患者，其中有四分之三的患者出现了确认的缓解，这是一个非常显著的结果。在13名疾病稳定（SD）的患者中，有10名患者的肿瘤实现了缩小，其中6名患者的肿瘤大小至少缩小了15%。距最后一次治疗的中位时间为1.84个月。

　　这些SD患者的最后一线治疗包括化疗（n=2）、贝伐单抗（Avastin）加化疗（n=2）、激素治疗（n=7）、MEK抑制剂（n=1）和依维莫司（Follower；n=1）。研究的主要负责人，同时也是皇家马斯登NHS基金会信托基金妇科肿瘤科顾问和研究负责人、伦敦癌症研究所女性癌症教授的Susana N. Banerjee及其同事在演示文稿中指出：“在大多数患者中观察到肿瘤消退，包括那些疾病稳定或进展且接受最后一线治疗（包括之前使用MEK抑制剂）的患者。”

　　LGSOC是一种罕见的癌症，通常由RAS/MAPK通路改变引起，占上皮性卵巢癌新发病例的不到10%。目前，这种疾病的治疗方法产生的客观缓解率（ORR）范围为0%至26%，存在巨大的未满足需求。这正是激发研究者们使用新型口服RAF/MEK抑制剂avutometinib进行进一步研究的原因。该药物不仅针对MEK激酶活性，还同时防止上游RAF补偿性重新激活MEK。与此同时，联合使用的defactinib是FAK的抑制剂，FAK是一种已知可促进多种抗癌药物耐药性的信号通路。

　　在之前的1期FRAME研究（NCT03875820）中，avutometinib和defactinib的组合已经进行了评估，并支持该方案在2021年获得FDA突破性治疗指定。这为当前的RAMP 201研究铺平了道路。

　　当前的分析包含了RAMP 201联合治疗组患者的数据，数据截止日期为2023年4月6日。在这项亚组分析中，根据既往全身治疗和最佳反应对患者结果进行了专门评估，特别是在转移/复发情况下的最近既往治疗。对经历过SD的患者和之前接受过MEK抑制剂治疗的患者的联合治疗结果进行了进一步分析。

　　该研究包括四个部分，选择阶段（A部分）；扩展阶段（B部分）；组合扩展阶段（C部分）；和低剂量组合扩展（D部分）。复发或转移性疾病的最后一线治疗反应不佳的患者中，43.5%的患者通过联合用药实现了完全缓解（CR）或部分缓解（PR）。这些患者的最后一线治疗包括化疗、贝伐单抗、激素治疗等。自上次治疗以来的中位时间为2.7个月。在23名患者中，有2名在复发或转移性疾病中通过最近一次治疗获得了CR或PR。值得注意的是，在之前曾暴露于RAMP 201 A部分的MEK抑制剂的患者中，1名患者实现了SD，3名患者获得了PR。

　　在接受联合治疗的患者中，无论之前接受过1至3种治疗还是4种或更多治疗的患者，3级或以上治疗引起的不良反应（TEAE）的发生率都是一致的。常见的TEAE包括恶心、腹泻、血肌酸磷酸激酶升高、周围水肿等。

　　基于这些数据，国际验证性3期GOG-3097/ENGOT-ov81/NCRI/RAMP 301试验已经启动，旨在进一步研究avutometinib和defactinib与标准护理化疗或激素疗法在复发性LGSOC中的比较。该研究的关键主要终点是根据RECIST v1.1标准的PFS，次要终点包括总生存期、ORR等。在初步分析中，将对KRAS突变LGSOC和所有复发性LGSOC病例进行分层评估。

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