海得康

针对EGFR-T790M 突变的治疗药物研究进展

已有多种不同的第三代EGFR-TKIs类药物。这些化合物能够抑制T790M突变和EGFR致敏突变但对野生型EGFR影响很小，因而疗效好且副作用低。在这些药物中，奥希替尼（AZD9291），rociletinib和BI 1482694（前HM61713）具有较详实的临床数据。

美国食品和药物管理局（FDA）于2015年11月13日以加速批准的方式提前批准了阿斯利康的AZD9291，用于治疗携带EGFR T790M突变且第一代EGFR-TKIs治疗无效的转移性NSCLC患者。AZD9291是首个获批上市的新一代不可逆性EGFR-TKI，对EGFR敏感突变和T790M耐药突变均有更好的作用。该药Tmax为6h，半衰期48h，推荐剂量80mg/d。

在对携带EGFR致敏突变并用一类EGFR-TKIs治疗后发生疾病进展的NSCLC晚期患者的AZD9291 I期剂量递增研究（AURA）中，253例患者被每日施用20～240mg的奥西替尼剂量。其中31名患者参加了剂量升级队列，另外222名患者接受了五个扩张队列治疗。观察无剂量限制效果：发现最常见的不良反应事件是腹泻，皮疹，恶心和食欲下降；总体客观反应率（ORR）的患者为51％（95％置信区间CI： 45-58），疾病控制率（DCR）为84％（95％ CI：79-88）。以组织样本中EGFRT790M突变为中心进行评估，ORR为61％（95％CI：52-70）； DCR为95％（95％CI：90-98）。令人惊奇的是，对EGFRT790M阴性患者，ORR为21％（95％CI：12-34）和DCR为61％（95％CI：47-73）。EGFR T790M阳性患者的中位PFS为9.6个月（95％CI：8.3-未达到） EGFR T790M阴性患者为2.8个月（95％CI：2.1-4.3）。

在Rociletinib对携带EGFR T790M突变并用一类EGFR-TKIs治疗后发生疾病进展的NSCLC晚期患者的临床试验中可观察到相似的结果。在T790M阳性患者中；ORR为59％（95％CI：45-73）中位PFS为13.1个月（95％CI：5.4-13.1）。而在T790M阴性患者中观察到：29％的ORR（95％CI：8-51）和中位PFS为13.1个月（95％CI：1.3-未达到）。虽然观察到Rociletinib毒副作用小，但是由于其他原因Rociletinib的进一步发展已被暂停。

来自BI 1482694药物I/II期临床试验的初步数据（临床试验资料：NCT01588145）仅限于T790M阳性患者，ORR为58.8％，DCR为97.1％。该种抑制剂的临床试验目前正在进行中（ELUXA Lung程序）。

基于EGFR突变是东亚患者包括中国肺腺癌患者最常见的基因变异（50％-60％），EGFR-TKIs能使70％左右的突变患者获益，而50％-60％突变患者一代EGFR-TKIs治疗失败源于T790M突变，AZD9291将使近30％的EGFR突变患者生存质量和时间提高。目前，AZD9291一线治疗NSCLC的III期研究在中国已完成患者招募，与化疗联用的III期临床已启动。

目前已经研发出针对EGFR T790M的检测试剂盒，正在对产品进行检测和优化。后续将在CFDA申报产品注册。