基因简介

表皮生长因子受体（EGFR，也称为HER1/ERBB1）是受体酪氨酸家族I成员，由三部分组成：含有配体结合位点的细胞外域、单次跨膜的疏水α螺旋区、含有酪氨酸蛋白激酶（RTK）活性的细胞内结构域。

EGFR属于ErbB细胞膜受体家族，该家族成员还包括：ERBB2 （HER2/Neu）、ERBB3 （HER3）以及ERBB4 （HER4）。与胞外配体结合激活EGFR后，EGFR能够通过多种信号通路进行胞内信号传导，包括RAS/RAF/MAPK，PI3K/Akt/mTOR以及STAT。这些信号通路的激活能够促进细胞的增殖、迁移、分化，并能减少细胞死亡。

基因和肿瘤的关系

EGFR是非小细胞肺癌（NSCLC）的主要致癌基因。EGFR的激活变异在10-15%的NSCLC中有报道，在东亚人群中这一比例为30-40%，EGFR突变在腺癌中比鳞癌中更常见，亚洲晚期肺腺癌患者中EGFR突变比例为51.4%。且EGFR变异频率在女性轻度或未吸烟患者中更高。EGFR激酶结构域中的两个热点突变最为常见：19号外显子缺失和21号外显子L858R突变。19号外显子缺失变异约占NSCLC中EGFR变异的45-50%，L858R突变占EGFR突变的35-45%。一项对1510例EGFR变异患者分析显示，EGFR-KDD（exon18-25dup）发生频率为0.2%，EGFR基因融合发生频率为0.3%。在接近50%的NSCLC患者中发现EGFR拷贝数增加，由于研究检测手段以及扩增的判定标准不同，所以变异频率有所波动。

基因和肿瘤的治疗

FDA已经批准EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼用于治疗EGFR敏感突变（L858R突变和19号外显子缺失突变）的非小细胞肺癌（NSCLC）；批准第三代抑制剂奥希替尼用于EGFR T790M突变的NSCLC患者；批准靶向EGFR的单克隆抗体Necitumumab用于鳞状NSCLC患者；批准靶向EGFR的单克隆抗体西妥昔单抗和帕尼单抗用于KRAS野生型结直肠癌患者，NCCN指南推荐（V2,2017）只用于左半结肠。

CFDA批准EGFR抑制剂埃克替尼和EGFR单抗尼妥珠单抗分别用于治疗EGFR敏感突变的NSCLC患者和鼻咽癌患者。

EGFR TKI 耐药机制

EGFR T790M变异是EGFR最常见的对EGFR TKI耐受突变。T790M突变改变了EGFR蛋白质ATP结合口袋空间结构，增强突变蛋白与ATP的亲和性，解除了第一代EGFR TKI的抑制作用。T790M突变分为继发性耐药变异和原发性耐药变异：超过50%非小细胞肺癌患者在厄洛替尼和吉非替尼治疗后出现此耐药突变；亦有部分患者在EGFR TKI治疗前存在T790M变异。

MET基因扩增是另一种常见的肺癌EGFR TKI耐药机制，约占所有吉非替尼和厄洛替尼耐药患者的20%。其他可能的肺癌EGFR TKI耐药机制还包括ERBB2扩增、PIK3CA突变、BRAF突变、上皮间充质转化等。