肿瘤的耐药问题是探索以进化的思维来理解肿瘤的发生、肿瘤的耐药，有规律地使用靶向药物来最大化地获益。

我们目前仍然不能很好地理解肿瘤的耐药问题，在面对一份基因检测报告时，我们可以看到很多的突变基因，还有很多基因是根本无意义的突变。这些基因检测报告会告诉我们，A基因突变使用B药，C基因突变使用D药，但是这些基因同时出现意味着什么，以及它们之间的关系等等。

肿瘤细胞是肿瘤的组成单位，肿瘤细胞这东西本身是具有异于正常细胞的。比如抑制凋亡、诱导血管生成、抵制免疫等等，如下图是肿瘤细胞所具有的十大特征，这些特点对于肿瘤细胞的增殖和肿瘤的转移都是非常必要的。

如果有药物可以在这些肿瘤的特点上发挥效果，而且毒副作用较小，那就是可以是一个不错的药物了。但是遗憾的是，肿瘤总是可以很快地找到代偿机制，绕过被药物抑制的信号通路，产生对药物的抗性。

肿瘤的药物耐药有多种可能的机制，如通过一些细胞膜的通道蛋白将药物分子给泵出去，不让药物接触靶点。一些化疗药物如铂类破坏了DNA，AZD9291则肿瘤细胞可以启动DNA的修复，或者在P53这个蛋白上做手脚，因为当细胞的DNA损伤严重时，P53可能会启动凋亡机制，如果P53出现了问题，即便是DNA损伤严重也可以蒙混过关。

另外还有影响细胞微环境，在药物靶点上发生二次突变等（如EGFR基因的T790M突变）。另外还有一些证据表明耐药会涉及到表观遗传学，但是不管怎样，只需要了解这个耐药的机制非常复杂，这也是为何基因检测结果弄出来那么多基因突变，但是该如何用药确实给不出什么好的参考。

解决肿瘤耐药的方式是药物组合，也就是原本堵住一个位置，如果肿瘤细胞绕开了，那就多选择几个点去阻止。目前科学家认为对肿瘤基因组的了解已经可以降低肿瘤的死亡率了。目前最关键的问题不是彻底把肿瘤耐药的方方面面搞清楚，而是去研究为何某种药物组合有效，而另外两种药物组合无效。

本篇研究中，研究者认为对于肿瘤细胞的增殖和侵袭是涉及到两条核心信号通路，这两条信号通路存在一定的交叉，而且每一条核心信号通路都有多条替代途径，有时耐药发生在某一条核心信号通路中，更多的时候是发生在另外一条核心信号通路里。这里形象地以飞机和高铁是两条从北京到广州的核心的路线，每一种路线本身有替代途径，如国航的飞机票没有了，可以买南航的飞机票。但是，也可以是某一航空公司的机票没有了，就乘高铁了。

如果使用一些药物，如Raf抑制剂对肿瘤的驱动突变BRAF的V600E进行抑制，进而阻断了MAPK信号通路。肿瘤的耐药可能发生在Hippo信号通路，通过将Hippo信号通路失活导致YAP1蛋白不能被磷酸化，没有被磷酸化的YAP1蛋白不能被降解，也就进入细胞核，通过和TEAD结合形成蛋白复合体，来促进导致细胞增殖的基因表达，替代了MAPK信号通路的作用。

这里需要着重注意的是，AZD9291,MAPK和Hippo信号通路是相对独立的，在图3可以看出来，这种情况再怎么去联合药物打击MAPK信号通路都可能是没有意义的。当然，肿瘤细胞也可以使用替代策略，激活MEK5来替代被抑制的MEK1/2，目前关于MEK5的激活方式还不清楚，但是MEK5的激活使得肿瘤细胞绕过了MEK1/2，重新激活了MAPK信号通路。

因此这提醒我们，研究肿瘤的耐药问题，AZD9291一定要把基因突变信息放在信号通路里去全局地观察和理解，尤其是注重基因突变是激活突变还是失活突变，基因突变是否是有意义的——即确实导致了肿瘤细胞的增殖（无意义的多态性可以忽略掉），尤其着重去理解这些基因突变在信号通路中的位置，是否是不同的信号通路，如上图所示，假如是两个相对独立的信号通路，那么单独打击一条信号通路的意义是不大的。

MAPK和Hippo信号通路相对独立地在细胞增殖中发挥作用。准确识别出肿瘤的关键信号通路非常重要，但是也比较困难。由于肿瘤的异质性，不同的癌细胞具有不同的耐药机制。

美国国家癌症研究中心（NCI）启动的一项计划就是系统性地来筛选药物组合，通过100个FDA批准的抗肿瘤药物的组合，验证他们在肿瘤细胞系的效果。这一计划涉及到了5000种药物组合和30万个试验，不过仅有一种药物组合进入了临床阶段。

但是我们相信，随着基因组测序技术的进步，以及对信号通路之间的了解，对于通过药物组合来解决耐药问题是乐观的。

在这篇文献里，我们没有能给到病友一个结论，或者目前来看也不存在这样的结论：怎么做才能避免或解决耐药的问题。耐药的原因是多方面的，有时候会简单一些，如EGFR基因的T790M突变导致的对吉非替尼、厄洛替尼耐药，我们使用第三代EGFR的抑制剂奥希替尼就可以，当然奥希替尼耐药后就办法不多了，不管是C797S还是MET，复杂的耐药机制会使得药物组合选择比较困难。

很多时候，病友们会遇到一些情况是：就是按照基因检测报告的推荐用药，但是肿瘤还是进展。那么这篇文献给我们的提示就是，看是否有其他的基因突变，这些基因突变是否在另外一条信号通路里发挥了一定作用，导致了肿瘤的耐药。

最后，仍然建议有条件的病友要接纳二代基因检测技术，尤其是现在检测几十个基因，几百个基因的价格基本上都很低了（假如只测一个EGFR基因，如果阴性，都不知道是真的没有突变还是样本没有取到癌细胞，而测多的基因就不存在这问题，因为肿瘤是一定有基因突变的，几百个基因测组织样本是阴性只能说明是样本里没有癌细胞）。

对于珍贵的组织样本进行全面的基因检测，再将这些基因突变信息在信号通路里去查看，它们的位置和相互关系，是否是激活了某些通路，这样或者能够更加清楚地了解肿瘤细胞增殖的原因，进而更有针对性地制定药物使用决策。