五十年代，我们当时研究的问题是，肿瘤的生长过程中，是否有免疫反应，后来证实了部分病人中有免疫反应。

六十年代，当时研究的问题时，免疫反应是否有特异性，是否只针对肿瘤；

八十年代，当时研究的问题是，决定肿瘤免疫反应的因素是什么？比如病人有免疫反应，但是不能治疗肿瘤。现在已经部分解决了这个问题。

研究发现，血液中的肿瘤侵润淋巴细胞（TIL）是真正能够起到抗肿瘤作用的细胞，不是每个病人都有TIL，而且有些肿瘤肿瘤侵润淋巴细胞多，有些肿瘤侵润淋巴细胞少。

另外，早期肿瘤具有的肿瘤侵润淋巴细胞大于晚期；经过化疗之后，会降低肿瘤侵润淋巴细胞。

有肿瘤肿瘤侵润淋巴细胞的话，表明身体的免疫系统有反应，没有肿瘤肿瘤侵润淋巴细胞的就表明免疫系统没有反应，或免疫系统被肿瘤细胞“欺骗”。

化疗、放疗或手术可以去除大部分的肿瘤，但残留的肿瘤细胞就需要免疫系统来“清除”。

现在已经鉴定的肿瘤抗原，都是免疫系统可以识别的“靶子”，包括：

1、过度高表达的正常蛋白；

2、分化异常而产生的蛋白：人在生长过程中，生长的基因逐步减少，转化为产生功能的蛋白；

3、基因突变产生的新蛋白：在治疗前基因测序，可以帮助诊断和治疗；

我们研究的重点是肿瘤的免疫反应，什么情况下免疫反应正常，什么时候反应异常。

淋巴组织中的淋巴细胞遇到抗原，会产生效应T细胞，然后离开淋巴组织回到肿瘤细胞中，一周循环一次，这样反复循环，造成淋巴细胞扩增。大概百分之零点几点的效应T细胞会变成记忆T细胞，这些记忆细胞非常重要。

肿瘤治疗中两点特别重要：第一消除大体积肿瘤；第二产生记忆T细胞。

我们根据这个原理设计免疫治疗方法，之前的思路都是增强免疫反应，提高正常免疫反应的质量；现在的思路不是增强，而是寻找肿瘤免疫中的缺陷，让免疫反应正常化。

免疫增强治疗：

肿瘤疫苗把肿瘤抗原增强，造成更强刺激；在淋巴细胞中用细胞因子激活；或直接分离出免疫细胞直接治疗。这些方法很多患者是没有效果的，或者局限于少数肿瘤，比如黑色素瘤。

细胞因子：IL－2；IFNs，毒性很大

肿瘤疫苗：Provenge；效果很差

抗CTLA－4：毒性很大

抗4-1BB（共刺激，防止凋亡）

免疫细胞治疗：还在临床试验：CAR－T；TCR－T

抗PD（PD-1，PD-L1）免疫治疗：

基于完全不同的理念，让免疫正常化。免疫增强治疗虽然也能刺激出淋巴细胞，血液中产生大量T细胞，但是肿瘤还在增长，和治疗预期相反，我们很早就注意到这个问题。

是什么原因造成的呢，我们研究发现是肿瘤微环境中出现了非常强的抑制作用，产生防御强大的机制。

我们在肿瘤里寻找产生抑制的机制，1999年我们发现了PD-1／PD-L1在肿瘤中高表达，是淋巴细胞产生的干扰素诱发的，肿瘤利用了肌体的功能来保护肿瘤，会抑制淋巴细胞，而且防止淋巴细胞成为记忆细胞。

我们由此研究出抗PD（PD-1，PD-L1）免疫治疗。肿瘤中的偶发事件不具有价值，比如肿瘤患者中有千分之几的患者，会自发消退，即使没有治疗。抗PD治疗的有效率，大部分的反应率都在30%以上。

前，抗PD免疫治疗已经至少在25种癌症和血液肿瘤中证实有效（见图，红色为美国FDA已经批准的适应症）

次科普活动由领星生物科技公司主办，上海嘉会国际医院协办。现场答疑环节如下：

问：术后PD-1/PD-L1检测阳性患者，能否PD1治疗？

答：早期及术后转移肿瘤的效果最好，但美国FDA要求临床试验必须从晚期患者治疗上开始。

问：PD-1/PD-L1治疗有效，是否要长期治疗？

答：通常肿瘤消退后，就停药。用药产生了记忆T细胞后，就没有必要治疗。现在的临床难点是不知道何时停药，现在还没有标准。

问：PD-1/PD-L1在胰腺癌治疗中的应用情况？

胰腺癌的PD1治疗已经开始了临床试验，最终数据还未汇总，目前部分医院反应的情况，高低不一，高的反应率在40-50%，低在10％左右，