摘要：4- 氟-2- 甲氧基硝基苯(2) 经Pd/C 催化还原得4- 氟-2- 甲氧基苯胺(3)，3 在≤ 0 ℃温度下经硝化得4- 氟-2- 甲氧基-5- 硝基苯胺(4)；由于降低了反应温度( 文献为≤ 10 ℃ )，故成功避免了产品碳化，从而简化了后处理。此外，N-甲基吲哚(5) 与2,4- 二氯嘧啶缩合得3-(2- 氯嘧啶-4- 基)-1- 甲基吲哚(6)，通过改变加料顺序( 先使2,4- 二氯嘧啶和无水三氯化铁充分络合后再加入5)，使该反应杂质明显减少，收率达70％。4 和6 缩合后，经氨化得N'-(2- 二甲胺基乙基)-2-甲氧基-N'- 甲基-N-[4-(1- 甲基吲哚-3- 基) 嘧啶-2- 基]-5- 硝基苯-1,4- 二胺(8)，8 经水合肼/ 三氯化铁还原硝基( 文献

用铁粉) 得N1- 甲基-N1-(2- 二甲胺基乙基)-5- 甲氧基-N4-[4-(1- 甲基吲哚-3- 基) 嘧啶-2- 基] 苯-1,2,4- 三胺(9)，后处理更加便捷，同时也减少了“三废”污染。9 再经酰化、消除及成盐制得甲磺酸奥希替尼，总收率40.8％ ( 以2 计)，纯度99.7％。

关键词：甲磺酸奥希替尼；非小细胞肺癌；合成

甲磺酸奥希替尼(osimertinib mesylate，1)，化学名为N-[2-[(2- 二甲胺基乙基) 甲胺基]-4- 甲氧基-5-[[4-(1- 甲基吲哚-3- 基) 嘧啶-2- 基] 氨基]-苯基] 丙-2- 烯酰胺甲磺酸盐，是英国AstraZeneca公司开发的一种第三代不可逆表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)[1—2]，2015 年11 月经FDA 批准上市，商品名Tagrisso，用于治疗表皮生长因子受体(EGFR)T790M 突变或对其他EGFR 抑

制剂耐药的晚期非小细胞肺癌[3—4]。

1 的合成主要有3 种方法。① 4- 氟-2- 甲氧基硝基苯(2) 经Pd/C 催化还原得4- 氟-2- 甲氧基苯胺( 3)，3 经硝化得4- 氟-2- 甲氧基-5- 硝基苯胺(4)；此外，N- 甲基吲哚(5) 与2,4- 二氯嘧啶缩合得3-(2- 氯嘧啶-4- 基)-1- 甲基吲哚(6)；4 和6 缩

合后，经氨化、硝基还原得N1- 甲基-N1-(2- 二甲胺基乙基)-5- 甲氧基-N4-[4-(1- 甲基吲哚-3- 基) 嘧啶-2- 基] 苯-1,2,4- 三胺(9)，9 再经酰化、消除、成盐得1，总收率44.8％ ( 以2 计) [ 5]。该法中4和9 的纯化需采用柱色谱，且酰化反应时采用超低温反应，限制了工业应用。② 同路线①中制得6 和4，4 经Boc 酸酐保护得4- 氟-2- 甲氧基-5- 硝基苯胺基甲酸叔丁酯，再经氨化、Pd/C 催化还原、酰化

以及脱Boc 保护基制得N-[5- 氨基-2-[ (2- 二甲胺基) 乙基] 甲胺-4- 甲氧苯基] 丙烯酰胺，该中间体再与6 缩合制得1，总收率45.3％ ( 以2 计) [6]。该法路线较长，且需采用柱色谱纯化，不利于工业化生产。③ 以2- 氟-4- 甲氧基苯胺为起始原料，与丙烯酰氯发生酰胺化反应制得N-(2- 氟-4- 甲氧基)-苯基-2- 丙烯酰胺，与N1,N1,N2- 三甲基-1,2- 乙二胺发生取代反应得N-[2-[[2-( 二甲胺基) 乙基] 甲胺

基]-4- 甲氧基] 苯基-2- 丙烯酰胺，再经硝化、还原、胍基化制得N-[2-[2-( 二甲胺基) 乙基] 甲胺基-4-甲氧基-5- 甲脒] 苯基-2- 丙烯酰胺，再与(2E)-3-二甲胺基-1-(1- 甲基吲哚-3- 基) -2- 丙烯-1- 酮环合制得1，总收率23.9％ ( 以2- 氟-4- 甲氧基苯胺计) [ 7]。该法起始原料和( 2E) -3- 二甲胺基-1-( 1-甲基吲哚-3- 基) -2- 丙烯-1- 酮不易得，且总收率偏低，经济效应不高。

本研究对路线①进行了工艺优化( 图1)。1)由3 制备4 的反应为剧烈放热反应，如温度过高，将导致产品碳化，以致需采用柱色谱纯化；本研究通过控制加料温度( 由文献的≤ 10 ℃降为≤ 0 ℃ )，避免产品碳化，简化后处理。2) 制备6 时，按文献方法将无水三氯化铁和5 同时加入，反应杂质较多、收率低( 45％ )；本研究将2,4- 二氯嘧啶和无水三氯化铁充分络合后再加入5，杂质明显减少，收率达70％。3) 制备9 时，本研究用水合肼还原硝基( 文献用铁粉)，溶剂用量减少为文献的1/3，反应正常进行，后处理更加便捷，同时也减少了“三废”

污染，降低了生产成本[8]。4) 制备10 时，文献在-50 ℃滴加3- 氯丙酰氯，-20 ℃反应，反应能耗高；本研究改为0 ℃滴加、0 ℃反应，在保证收率的同时，降低了对设备的要求，减少了能耗。改进后的工艺避免了超低温反应和柱色谱纯化，反应条件温和，后处理简便，更有利于工业化生产，总收率40.8％ ( 以2 计)。

实验部分

4- 氟-2- 甲氧基苯胺(3)

4- 氟-2- 甲氧基-5- 硝基苯胺(4)

3-(2- 氯嘧啶-4- 基)-1- 甲基吲哚(6)

N-(4- 氟-2- 甲氧基-5- 硝基苯基) -4-(1- 甲基吲哚-3- 基) 嘧啶-2- 胺(7)

N'-( 2- 二甲胺基乙基) -2- 甲氧基-N'- 甲基-N-[4-(1- 甲基吲哚-3- 基) 嘧啶-2- 基]-5- 硝基苯-1,4- 二胺(8)

N1- 甲基-N1-( 2- 二甲胺基乙基) -5- 甲氧基-N4-[4-(1- 甲基吲哚-3- 基) 嘧啶-2- 基] 苯-1,2,4-三胺(9)

3- 氯-N-[2-[2- 二甲胺基乙基( 甲基) 氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1- 甲基吲哚-3- 基) 嘧啶-2- 基] 氨基] 苯基] 丙酰胺(10)

奥希替尼

甲磺酸奥希替尼(1)