奥希替尼AZD9291从CFDA受理到上市批准只用了7个月时间，成为在中国最快获批的进口药。惊喜之余，看看奥希替尼在血检阳性患者中的疗效（顺便为二代TKI难过一下下，二代和三代几乎同时获批，让阿法替尼情何以堪）。

奥希替尼AZD9291在组织学状态不明、血浆检测阳性患者中的疗效还从来没有被前瞻性地验证过。Ann Oncol在1月份发表研究，评估奥希替尼在循环游离肿瘤DNA（ctDNA）测得T790M阳性的耐药患者中的疗效。

方法

2015年4月-2016年4月，48例EGFR突变的进展期NSCLC患者对EGFR TKI发生获得性耐药。患者无法获取组织学样本，故使用eTAm-Seq检测ctDNA T790M突变状态。T790M阳性NSCLC患者接受奥希替尼80 mg Qd治疗。研究终点是ORR，PFS和ctDNA T790M阳性比例。

结果

50%（24/48）的耐药患者ctDNA检测到T790M突变阳性。接受奥希替尼AZD9291治疗的患者中，ORR 62.5%，SD率37.5%，所有反应皆得到确认。中位随访8个月，中位PFS尚未达到，6个月PFS率和12个月PFS率分别是66.7%和52%。研究者评估终点，中位PFS是13个月，6个月和12个月的PFS率分别是79%和70%。1年OS率是78%。

和L858R突变相比，T790M突变阳性更多出现于Del19突变患者（分别是27%和61%）。另外评估T790M丰度和疗效的相关性发现，24名患者中9名T790M等位基因比例（AF）低于0.5%，T790M或敏感突变丰度较小和更大的肿瘤退缩具有相关趋势，但未达到统计学上的显著性。反应最好的7名患者中（肿瘤退缩大于50%），3名T790M丰度＜0.25%。

点评

在奥希替尼AZD9291的III期AURA3研究中，组织学T790M阳性患者使用奥希替尼的ORR是71%，PFS 10.1个月，12个月的PFS是44%。本研究是第一个在真实世界中前瞻性评估奥希替尼在血检阳性患者中疗效的研究，结果证实血检阳性的患者使用奥希替尼具有和组织学检测阳性患者近似的疗效。

TKI耐药患者应行二次活检明确耐药机制。但在临床实践中，由于没有足够合格的组织学标本，肿瘤病灶部位或大小不适合活检，以及活检并发症等都限制了肿瘤的再次活检。此外，单次单部位活检可能也不能提供肿瘤耐药机制的全貌。而本研究证明，ctDNA的液体活检是肿瘤组织分子分析的良好替代标本，并可以实时监测多病灶克隆发展情况，是动态监测TKI疗效和耐药突变早期发现的潜在工具。

该研究存在一定不足，例如样本量小，没有相应组织学检测验证，大多数患者进行过多线治疗，且既往治疗存在异质性等。此外，ctDNA的临界值和疗效预测性的关系也不清楚。但研究发现，T790M等位基因比例和奥希替尼AZD9291的反应并不显著相关，说明任何水平的T790M血检阳性可能都具有临床相关性，也表明使用高敏感性方法检测到低水平T790M的重要性。