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拯救晚期肝癌患者的3大新药
时间:2017-04-21   作者:海得康新特药

今天的主角是素有“癌中之王”名号的肝癌,这个每年造成60多万人死亡的肿瘤疾病,总让很多患者闻风丧胆。

肝癌的治疗方法包括手术治疗、非手术治疗和支持治疗,目前手术治疗是肝癌患者的最佳治疗方法,所以早期诊断、早期手术切除是提高肝癌患者生存率的关键。但由于肝癌早期症状不明显,患者在确诊时往往已经到了晚期,错过了手术治疗的最佳时机。


索拉菲尼是唯一经FDA、CFDA批准用于晚期肝癌患者的系统性治疗药物。但索拉非尼治疗效果有限,仅有2%的患者对索拉非尼有客观缓解(肿瘤缩小30%),平均生存期能延长10到11个月之久,但最多不超过11个月。对索拉非尼耐药的患者目前没有标准的二线治疗方法,一般采用最佳支持疗法进行治疗。据最新的最佳支持治疗Ⅲ期临床试验结果显示,在索拉非尼治疗失败后,最佳支持治疗患者的中位生存期仅7到8个月。

看到这里量子君也非常的“蓝瘦香菇”?难道晚期肝癌患者治疗将止步于此吗?有没有新的药物可以延长患者生存期?

随着各大临床试验的进行,一些新的药物在晚期肝癌患者的治疗方面表现出良好疗效,成功进入肝癌治疗领域的新星榜提名。

提名一:纳武单抗(Nivolumab)


效用:中期分析结果显示,在剂量递增阶段,有42名患者对治疗有反应,其中8名(19%)患者获得肿瘤缓解(肿瘤缩小30%),2名患者(5%)完全缓解(SD),6名患者(14%)部分缓解(PR)。由于大部分患者仍在接受治疗,有4名患者的肿瘤反应时间甚至超过了12个月。患者1年总生存率为62%,而索拉非尼耐药后最新的Ⅲ期临床试验中,1年总生存期(OS)也只有大约30%。20名(48%)患者病情稳定,最长稳定时间达17个月以上。14名患者(33%)出现疾病进展。

在剂量扩展阶段,单药使用纳武单抗可以使43名患者的肿瘤缩小至少30%,客观有效率达20%;使94名患者的肿瘤稳定不进展,疾病控制率高达64%;9个月生存率达74%。对比剂量递增数据,控制率稍有下降,但是有效率却升高了。

安全性:Nivolumab副反应大多数为轻度和中度的,不良事件发生率为74%,但3~4级仅为19%,无5级事件出现。

需要说明的是,参加临床试验的患者既有使用索拉非尼耐药之后二线再使用PD-1抗体的,也有一线直接使用PD-1抗体的,这说明纳武单抗是有可能成为晚期肝癌患者的一线用药的。

评语:由于PD-1抗体nivolumab在 I/II期临床试验中效果比较突出,一项全球多中心的III期临床试验已经开始展开,预计2017年5月份会有初步数据公布。有一种等待叫拭目以待,让我们稍安勿躁吧! 


提名二:乐伐替尼(lenvatinib)

入榜理由:PD-1/PD-L1免疫疗法是目前备受瞩目的新一类抗癌免疫疗法,它利用人体自身的免疫系统来抵御癌症,通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使免疫细胞发挥作用,进而杀死癌细胞。纳武单抗Nivolumab(Opdivo),著名的PD-1/PD-L1抑制剂,根据最近发表在ASCO上的纳武单抗治疗晚期肝癌的试验结果显示,其对患者的治疗效果要优于索拉非尼标准治疗。

试验方案:一项I/II期临床试验研究Checkmate 040,包括了48名患者参与的剂量递增阶段和214名患者参与的剂量扩展阶段。这些患者伴随或不伴随HCV、HBV感染,伴随或不伴随之前的索拉非尼治疗。

第一部分,患者每2周静脉注射0.1,0.3,1.0,3.0和10.0mg / kg递增剂量的纳武单抗。

第二部分,每名患者纳武单抗剂量为3.0mg / kg,试验没有用安慰剂进行对照。主要结局包括剂量递增组(n = 48)的安全性和耐受性,扩展组(n = 214)的客观反应率。

入榜理由:乐伐替尼是一种激酶抑制剂,具有多重作用靶点,可以阻滞肿瘤细胞内包括VEGFR1-3等在内的多种调节因子。自从2015年被FDA批准用于甲状腺癌和晚期肾细胞癌的治疗以后,在其他癌症中的临床研究也开始火热进行中,例如:非小细胞肺癌和肝癌等。根据肝癌的III期临床试验显示,乐伐替尼具有良好的治疗效果,并可能撼动索拉非尼的霸主地位。

试验方案:Ⅲ期临床试验(304)是一项多中心、随机、开放标签的全球研究,纳入了954名晚期肝细胞癌患者,这些患者按照1:1随机分为每天接受12mg或8mg乐伐替尼治疗(n=478)组和每天2次400mg索拉非尼治疗(n=476)组,研究对乐伐替尼和索拉非尼的疗效和安全性进行评估。主要终点是总生存期OS,目的是证明非劣效性,次要终点是无进展生存期PFS、进展时间TTP和客观缓解率ORR。

效用:与索拉非尼相比,乐伐替尼在OS上显示出了非劣效性,并且TPP、PFS和ORR也都有显著改善。

安全性:最常见的副反应是高血压、腹泻、食欲减退、体重减轻和疲劳,这和乐伐替尼已知的副反应相一致。

评语:基于Ⅲ期临床试验结果,卫材计划与多国监管机构开展讨论,在日本、美国、欧洲和亚洲(包括中国)提交相关申请。Ⅲ期临床试验的具体结果会在即将召开的学术会议上公布,让我们一起期待乐伐替尼将给肝癌患者带来的更显著临床获益,这对肝癌患者来说是一个非常棒的消息!

提名三:瑞戈非尼(Regorafenib)

入榜理由:瑞戈非尼是口服酪氨酸激酶抑制剂,能够阻断肿瘤细胞的增殖,抑制肿瘤血管的生成等。根据最近拜耳公司的III期临床试验RESORCE的结果,瑞格非尼已经成功获得美国FDA批准的优先审查资格,有可能成为不可切除的肝细胞癌(HCC) 患者的二线治疗方案。

试验方案:2016年ESMO第18届世界消化道肿瘤大会上,拜耳公司公布了瑞戈非尼治疗肝癌的III期临床试验RESORCE的结果。研究纳入了573名索拉非尼治疗失败后的肝细胞癌患者,这些患者分别接受瑞戈非尼联合最佳支持治疗(BSC)或安慰剂联合BSC。患者以160 mg的剂量服用瑞戈非尼或者安慰剂,每日1次,服用3周后暂停1周,整个治疗周期为28天。

效用:对于不可切除的肝细胞癌(HCC),瑞戈非尼联合最佳支持治疗组患者的中位OS为10.6个月,对照组安慰剂联合最佳支持治疗组中位OS为7.8个月。这说明瑞戈非尼能显著改善患者的总生存期(OS)。瑞戈非尼治疗组患者和安慰剂组患者的中位PFS分别为3.1个月和1.5个月,中位TTP分别为3.2个月和1.5个月,疾病控制率(含完全缓解、部分缓解和病情稳定)分别为65.2%和36.1%,总体缓解率(完全缓解和部分缓解)分别为10.6%和4.1%。

安全性:最常见的不良反应是高血压(瑞戈非尼组:15.2% vs.安慰剂组4.7%)、手足皮肤反应(12.6% vs. 0.5%)、乏力(9.1% vs. 4.7%)和腹泻(3.2% vs. 0%)。

评语:此次最让小伙伴期待的药物当属瑞戈非尼,它在III期临床试验中的结果令人振奋。2017 年1月4号,瑞格非尼(Regorafenib)获得了美国FDA批准的优先审查资格,作为二线治疗不可切除的肝细胞癌(HCC)。

除了这些疗效比较突出的新药外,还有其他的药物对肝癌也有一定的治疗效果,比如:贝伐单抗、雷莫卢单抗、tivantinib和cabozantinib等。贝伐单抗对晚期HCC患者单药治疗或者联合化疗治疗有一定的治疗效果,但临床实践中应用较少,还需要更多研究数据的支持。tivantinib和cabozantinib治疗肝癌的疗效值得期待,但是也需要临床试验的进一步证实。相信在不久的将来还会有更多更好的新药被研发出来,造福更多肝癌患者!


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