在之前的文章中，我们介绍了在非小细胞肺癌中针对EGFR突变的靶向治疗（EGFR-TKIs）和EGFR-TKIs耐药的分子机制，特别强调了由T790M这种最常见的耐药突变引起的耐药反应。幸运的是，2017年3月24日，阿斯利康公司宣布，中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）已正式批准其公司研发生产的第三代肺癌靶向药物泰瑞沙®（甲磺酸奥希替尼片, AZD9291）上市。 泰瑞沙主要用于存在EGFR-T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。然而，第三代EGFR-TKIs药物为EGFR-T790M突变阳性的NSCLC患者带来新希望的同时，其引起的耐药问题也逐渐显现出来。

目前临床试验中发现的第三代EGFR-TKIs耐药机制主要包括新发突变（EGFR-C797S）、旁路激活（MET扩增、HER2扩增以及RAS突变）和组织学转化等。

Ⅰ 新发突变C797S 

EGFR-C797S是EGFR 20外显子797位点上丝氨酸取代了半胱氨酸的错义突变， C797S位于EGFR的酪氨酸激酶区。该突变发现于osimertinib（AZD9291）治疗的I期AURA试验患者的循环肿瘤DNA（ctDNA）中（15例患者中有6例，40％）。随后发现，C797S等位基因的突变情况可能会影响后续TKIs的治疗效果。当C797S与T790M突变位于不同染色体上即突变是反式的，细胞将对第三代EGFR-TKIs耐药，但对第一代和第三代TKIs组合用药敏感；如果C797S在T790M野生型细胞中发生，则会导致第三代TKIs耐药，而同时对第一代TKIs的敏感性保留。

C797S突变导致非小细胞肺癌对AZD9291耐药的原因可能是由于AZD9291主要通过与EGFR的ATP结合域中的第797位的半胱氨酸形成共价键，形成空间位阻，阻止了EGFR的激活，从而达到治疗癌症的目的。然而C797S的突变使得AZD9291无法在ATP结合域内继续形成共价键，从而失去抑制EGFR激活的效果，导致耐药的发生。但体外实验表明，EGFR L858R/T790M/C797S三突变的细胞对西妥昔单抗敏感。

Ⅱ MET扩增 

同属于酪氨酸激酶的肝细胞生长因子受体（MET）的扩增在一代及三代TKIs的耐药机制中同样具有重要影响。临床试验在三代TKIs药物Osimertinib及CO1686耐药患者基因检测研究中均发现了MET的扩增。有实验表明，MET抑制剂克唑替尼与三代TKIs联和用药可以很好的抑制三代TKIs耐药肿瘤细胞的生长。

Ⅲ HER2的扩增 

HER2即ERRB2作为旁路激活途径同样参与介导了EGFR一代及三代TKIs的耐药。Planchard等（2015）对AZD9291耐药患者的基因检测分析中发现了HER2的扩增。Ortiz-Cuaran（2016）随后得到了证实，PC9GR (EGFRT790M)细胞系在AZD9291及CO1686耐药过程中的中均发现了ERRB2的过表达，ERRB2的激活可能参与了AZD9291及CO1686的耐药机制。

Ⅳ RAS信号通路 

Eberlein等（2015）在对EGFR突变细胞系的耐药机制研究中发现，在AZD9291耐药细胞株中检测到NRAS的基因突变包括E63K的突变，以及KRAS及NRAS的拷贝数扩增。Ortiz-Cuaran（2016）在AZD9291获得性耐药患者中鉴定出KRAS G12S突变。体外实验发现AZD9291与RAS信号通路上的MEK抑制剂Selumetinib（司美替尼）联合用药对肿瘤抑制有效。

Ⅴ 其他原因 

此外，EGFR-T790M突变的丢失、组织学转化（NSCLC-SCLC）、FGFR1的扩增、PTEN 的丢失、MAPK1或AKT3的过表达也有可能是引起三代EGFR-TKIs的耐药原因。