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STAT3,SRC联合吉非替尼治疗

JNCI J NatlCancer Inst (2017) 109(9): djx014

doi: 10.1093/jnci/djx014  Firstpublished online March 31, 2017

Co-activation of STAT3 and YES-Associated Protein

1 (YAP1) Pathway in EGFR-Mutant NSCLC

本文的主题是信号转导与转录激活因子(signaltransducer and activator of transcription 3 ,STAT3) 和Src-YES相关蛋白(Src-YES-associatedprotein 1,YAP1)是2个EGFR TKI 治疗期间激活并限制了EGFR TKI 治疗的信号通路.

本文发现肺癌细胞在开始EGFR 抑制剂治疗通过激活STAT3和Src-YAP1信号通路而生存. 联合EGFR, STAT3,和Src协同治疗PC-9和H1975,联合系数分别是0.59(95% 置信区间[CI] = 0.54 to 0.63) 和0.59(95% CI=0.54to 0.63). STAT3或 YAP1高表达预示不好的无进展生存PFS,2种细胞类型一线治疗EGFRTKIs危害比(危害比[HR] = 3.02, 95% CI=1.54 to 5.93, P = .001, and HR=2.57, 95% CI=1.30 to 5.09, P = .007,分别).本文确认了即将不久使用的效果好风险低靶向治疗策略。

STAT3和Src-YAP1的抑制对吉非替尼EGFR下游信号通路疗效的影响。

首先评估了吉非替尼和AZD9291联合或不联合TPCA-1 (一种STAT3 抑制剂),作用于EGFR下游信号转导通路。EGFR 19delPC-9细胞吉非替尼以时间和剂量依赖方式抑制EGFR,ERK1/2, 和AKT磷酸化但增加STAT3磷酸化在关键酪氨酸残基705 (pSTAT3-Tyr705)。吉非替尼加TPCA-1消除pSTAT3-Tyr705磷酸化. PC-9 细胞随吉非替尼治疗显示增加STAT3 mRNA水平, 而吉非替尼联合TPCA-1治疗看不到这种现象。EGFR 外显子21 L858R突变也存在同样情况。然后,评估AZD9291联合或不联合TPCA-1治疗 H1975细胞系细胞,AZD9291抑制EGFR, ERK1/2, 和AKT磷酸化但不能抑制pSTAT3-Tyr705, 而AZD9291加上TPCA-1消除了pSTAT3-Tyr705.

假定IL-6能激活STAT3以及其他信号通路,如YAP1, 假设YAP1 信号可能限制了EGFR突变细胞 EGFR TKI应答. IL-6通过激酶Src提升YAP1信号在其他上皮细胞癌症,就我们所知Src-YAP1在肺癌领域可能的作用还没有被探索过。与我们假设一致的是, EGFR TKI治疗导致 YAP1靶结缔组织生长因子( connective tissue growth factor ,CTGF)在治疗的EGFR突变的细胞群随时间延续而增加表达. 有趣的是, 联合STAT3抑制剂TPCA-1和吉非替尼不能消除CTGF表达的增加. 提示YAP1 通过非单EGFR或STAT3信号的其他机制参与.

因此认为有可能在EGFR 突变细胞Src对YAP1活化可能很关键,因为在其他上皮细胞肿瘤中,Src能磷酸化桩蛋白paxillin和促进YAP1活化。 我们测试 SFK抑制剂AZD0530在本研究中作用. 吉非替尼单药不能抑制PC-9细胞STAT3, paxillin, YAP1磷酸化. 吉非替尼加上AZD0530 阻滞paxillin和YAP1磷酸化于酪氨酸118和357 ,不能抑制PC-9磷酸化的STAT3-Tyr705.吉非替尼+TPCA-1抑制STAT3但对paxillin和YAP1磷酸化没有作用. 三联合吉非替尼, TPCA-1,和AZD0530抑制了STAT3, paxillin, YAP1磷酸化. YAP1在丝氨酸127磷酸化, 磷酸化会引起YAP1保留在细胞质,不会受任何治疗影响。同样结果在H1975三联合AZD9291, TPCA-1, and AZD0530观察到。因此, 在EGFR突变NSCLC细胞一开始生物自适应EGFR TKI治疗,激活Src, 激活YAP1上游信号, 是以前从未认知的事情。这些结果表明EGFR 突变NSCLC细胞 EGFR TKIs效果可能被STAT3和Src-YAP1共激活信号通路所减弱,也通过抑制STAT3和Src逆转.

吉非替尼联合STAT3和Src抑制剂体内实验

假定共活化信号STAT3 和Src-YAP在限制初始的EGFRTKI治疗应答的量级以及EGFR TKIs +TPCA-1和AZD0530三联合的抑制效果,我们探索能否把三联合体外实验的效果转换为体内模型实验。PC-9 细胞注入老鼠并实验吉非替尼, TPCA-1,和AZD0530 单药或二联,三联。与吉非替尼单药相比,更强的肿瘤退化出现在吉非替尼+TPCA-1 (P< .001)或吉非替尼+ AZD0530 (P<.001). 吉非替尼的三联合比二联合效果更好。为了验证吉非替尼敏感的PC-9细胞联合治疗的协同效果,使用不同的吉非替尼浓度(2, 10, 50mg/kg).经过10天治疗, 10mg/kg和50mg/kg剂量组肿瘤退化完全消失。考虑到PC-9细胞对吉非替尼高敏感,选择2mg/kg低剂量的吉非替尼联合TPCA-1, AZD0530,或 TPCA1和AZD0530. 治疗第15天各种治疗组都观察到肿瘤体积增加。三联合也没有注意到实质性的细胞毒性.此结果一致性支持三联合的协同效果。

STAT3 和YAP1作为EGFR 突变患者EGFR TKI效果的生物标志物

为检测我们的发现是否具有临床相关,检查了64位EGFR 突变患者一线使用EGFR TKI治疗基线样本 STAT3 和YAP1的mRNA水平。平均随后26.7月,STAT3mRNA水平高和低平均PFS分别为 9.6月(95% CI=5.9 to 14.1) 和18.4月(95% CI=8.8 to 30.2), YAP1 mRNA水平高和低平均PFS分别为9.6月(95% CI=7.7 to 15.2)和23.4 月(95% CI=13.0 to 28.1) 。发现吸烟状态也影响PFS.使用Cox模型分析只有STAT3 mRNA水平作为PFS统计学意义的预测因子。而时间有关的ROC曲线分析STAT3和YAP1有类似的预测PFS作用。假定我们注意到在临床前研究STAT3和YAP1相互合作限制EGFR TKI应答和发现一个独立的STAT3和YAP1对临床结果影响(相关系数R = 0.17, P = .31), 我们推测联合而不是单个生物标志物更适合于做生物标志物。特别是,我们把37位患者按可评估的STAT3和YAP1mRNA表达分为3组,按2种标志物平均表达分为高风险组:高STAT3和YAP1,低风险组:低STAT3和YAP1,中风险组:或高STAT3低YAP1或低STAT3高YAP1。平均PFS在低风险,中风险,高风险分别是25.7 月(95% CI=8.5 to 60.9 月), 14.1月(95% CI=8.2 to 23.4 月), and 9.4 月(95% CI=2.8 to 15.2 月).

STAT3和YAP1的作用进一步使用临床验证,55位EGFR 突变患者一线接受吉非替尼治疗。平均随后18.7个月, STAT3mRNA水平高和低平均PFS分别为 6.1月 (95% CI=4.0 to 9.8)和13.2 个月 (95% CI=8.7 to 17.4). YAP1 mRNA水平高和低平均PFS分别为6.1个月 (95% CI=5.1 to 8.2) and 12.6个月(95% CI=10.0to 17.4) 至于EGFR突变不同,患者 EGFR 19del STAT3明显影响PFS,YAP1也类似。而L858R突变则没有统计意义。


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