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第三季肺癌多学科头脑风暴
时间:2017-04-25   作者:海得康新特药

【编者按】2017年4月22日,第三季肺癌多学科头脑风暴来到成都,四川大学华西医院卢铀教授担任会议主席。本次会议由中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会、《医悦汇》及贝达药业共同举办,国内多位知名一线肺癌临床专家汇聚蓉城,一问一答话肺癌。《医悦汇》记者全程参与报道。

学术议题(一)

埃克替尼一线CONVINCE研究给临床实践有什么意义

黄媚娟教授:埃克替尼最新临床研究CONVINCE 研究

四川大学华西医院黄媚娟教授在报告中指出,肺癌的治疗已经进入个体化治疗时代,EGFR-TKI是敏感突变NSCLC患者的标准一线治疗,PFS 在8.4~13.1个月。CONVINCE研究共有18个研究中心参与,296患者符合条件随机入组,148 例进入埃克替尼组,148 例进入化疗组(培美曲塞+顺铂方案,4周期后培美曲塞同药维持治疗),并将PFS作为主要研究终点。

结果发布于2016年ASCO年会,研究显示,CONVINCE研究与既往9个TKIs研究相比,对照组设计更加科学合理。首次证实埃克替尼治疗EGFR突变患者优于4个周期后培美曲塞单药维持治疗(9.9m vs 7.3m;HR 0.67,P=0.008)。安全性对比显示,埃克替尼组显著低于化疗组,P<0.001,常见的不良反应为1、2度皮疹、腹泻等。

此外,CONVINCE研究是同类型10项研究中入组中国病例数最大的研究,与IPASS,OPTIMAL一样是中国专家对世界的又一重大贡献。可以说,CONVINCE 研究奠定了EGFR-TKI一线治疗EGFR突变的地位不可动摇。

姚文秀教授:针对EGFR敏感突变的NSCLC,是否推荐TKI治疗?一代TKI如何选择?

贵州省人民医院张庆斌教授:作为胸外科医生,对于女性腺癌及EGFR阳性的患者,只要是EGFR阳性患者,均会积极推荐患者进行TKI治疗。国产TKI相比进口药疗效无差异,安全性更好,且国内患者能享受很多优惠政策,基于经济学考虑,我更推荐国产一代TKI。

安徽省胸科医院汪睿教授:对于EGFR阳性晚期NSCLC患者,一线治疗给予TKI已经是标准。EGFR-TKI自上市以来,从一代、二代到三代,目前一代TKI仍是主导。临床中三种一代TKI都有使用,相比而言埃克替尼疗效不输于进口TKI,副反应方面相比更少,临床中应用哪一种一代TKI主要基于患者的意愿,患者无特殊要求时,基于安全性和经济性,尽可能考虑推荐埃克替尼。

湖南省中医研究院附属医院袁晓清教授:对于肺腺癌、EGFR阳性脑转移患者,给予放疗。此外TKI治疗也会考虑,一般也是和刚刚两位教授的考虑一样,尽可能推荐埃克替尼,因其皮疹、腹泻等不良反应相对会更低。

学术议题(二)

EGFR突变肺癌脑转移患者在临床中如何选择治疗方案?

王跃珍教授:EGFR突变NSCLC脑转移的治疗探讨

浙江省肿瘤医院胸部放疗科王跃珍教授在报告中指出,脑转移是NSCLC常见的转移部位,也是患者致死的主要原因之一,EGFR敏感突变腺癌患者更易发生脑转移。数据显示,EGFR突变与野生型患者的脑转移发生率分别39.2% vs  28.2% (p=0.038),EGFR突变患者脑膜转移的发生率明显高于野生型患者(9.4% vs 1.7%,P<0.001)。

EGFR-TKIs治疗EGFR突变阳性NSCLC脑转移疗效肯定

日本进行的一项前瞻性II期临床研究显示,吉非替尼单药对于EGFR突变伴脑转移患者ORR:87.8%,并能有一半的患者可以延迟1.5年的至放疗时间,其疗效较化疗满意。2016年NCCN指南认为,在有驱动基因的脑转移患者,如果患者无神经系统相关症状,有理由在放疗前考虑相应的靶向药物治疗。BRAIN是一项埃克替尼对比WBI±化疗在EGFR突变的晚期NSCLC伴脑转移的一项Ⅲ期临床研究,对比WBI±化疗,埃克替尼改善了EGFR 突变的NSCLC 伴随脑转移患者的iPFS & PFS ,ORR&DCR。结论认为埃克替尼应该作为EGFR突变的晚期NSCLC伴随脑转移的一线治疗。

推迟放疗在EGFR突变脑转移患者对生存有影响

发表在Department of Radiation Oncology杂志上的一项研究评估了推迟放疗在EGFR突变脑转移患者对生存的影响。研究显示,用一线EGFR-TKI,推迟SRS或者WBRT治疗,可能损害EGFR突变脑转移患者的OS,亟需前瞻性、随机、多中心研究来比较一线TKI+RT与一线EKI+挽救RT。JCO杂志的一项研究多中心分析证实初始使用EGFR-TKI,延迟放疗,可能降低了EGFR突变的NSCLC脑转移患者OS。初始SRS+EGFR-TKI治疗获得了较长的OS,也允许患者避免了因WBRT引起的潜在神经认知障碍。亟需开展一项在颅内进展的患者中前瞻性的、随机、多中心研究比较初始SRS+EGFR-TKI和EGFR-TKI+SRS临床试验。因此,推迟放疗在EGFR突变脑转移患者对生存有影响,是否需要尽早放疗(up-front),介入最佳时机还需前瞻性研究。

放疗联合TKIs疗效

在有驱动基因的脑转移患者,局部放疗联合靶向治疗作为2A类证据推荐。至于如何联合SRS、WBRT、靶向治疗,由MDT讨论决定。放疗联合EGFR-TKIs治疗肺癌EGFR+脑转移在生存上的作用有待进一步确定。


王永生教授:对于NSCLC脑转移患者,给予放疗时,该如何选择治疗方案?

厦门中山医院陆海杰教授:我们采用一些现代放疗的技术,包括SRS、SRT,立体定向治疗等,可以增加脑转移肿瘤局部控制率的情况下,减少脑组织的损害。目前对出现脑转移病灶的病人,在放疗技术方面首选SRS,或立体定向放疗技术。此外, 2017年《中国肺癌脑转移诊治专家共识》明确提出,全脑放疗只能延长半年到一年的转移出现的时间,因此对EGFR阳性患者,可以尽量推迟全脑放疗的时间。

 

王永生教授:对于出现疾病进展的患者,放疗的时间如何判定?

四川大学华西医院周麟教授:关于早放疗还是晚放疗,刚刚王跃珍教授的报告中,分享了耶鲁大学和周教授开展的2项类似临床研究,二者得出了相反的结论。就我看来,之所以出现这一差异是两项研究的入组人群特点不同,前者以颅内病灶转移患者为主,后者以颅外病灶患者为主。我认为前者的研究结论有一定的借鉴价值,至少说明颅内病灶比较多的患者,早放疗更有优势。如果不是这种情况时,早放疗和晚放疗哪一个更好还没有定论。

 

王永生教授:对于放疗所伴随的副反应,该如何与患者沟通?该怎么选择放疗策略?

四川大学华西医院周晓娟教授:给予放疗最大的顾虑是认知功能损害。对于病灶较少,或较小时,更倾向支持立体定向放疗。此外,是否可以通过现有的技术,包括跳墙技术等把海马保护起来,对于预防神经功能损害有一定帮助,但如果把海马2-3mm正常边界保护起来,可能会存在局部欠量,需要和患者进行充分沟通。



学术议题(三)

TKI耐药后临床处理及应对策略


叶峰教授:EGFRm+晚期NSCLC的耐药机制和治疗策略

 

厦门大学附属第一医院叶峰教授在报告中指出,肺癌精准医学是精确诊断与靶向治疗的结合。

初治晚期NSCLC诊断检测

对晚期NSCLC分子检测的推荐,2017年NCCN指南认为,腺癌、大细胞癌和组织学类型不明确型NSCLC,应进行EGFR突变、ALK、ROS1和PD-L1检测。

晚期EGFRm+NSCLC治疗策略

对于明确的EGFR基因突变阳性患者,TKI单药治疗是目前的标准治疗方案,同时,大家仍在探索各种联合治疗的可能。部分研究显示, 对于EGFR基因突变阳性患者,TKI与化疗交替或联合使用可能带来生存获益。因此对于化疗期间检测出EGFR突变阳性的患者,可在现有化疗的基础上加TKI治疗。对于EGFR基因突变阳性患者,以TKI为基础加上抗血管生成治疗可能带来PFS获益。

靶向治疗获得性耐药后的处理

在一代TKI耐药患者中,约60%出现T790M突变,20%为HER2、BRAF、MET等旁路开放。对于出现耐药的患者,组织或液体再活检进行分子检测,根据分子耐药机制制定治疗方案,无法进行分子耐药检测或检测结果阴性的患者,可结合临床表现制定治疗方案。

对于不同类型的EGFR-TKI获得性耐药,临床上有不同的处理方式;目前对于仅有影像学判断PD的患者(无临床症状判断PD),建议继续应用EGFR-TKI治疗,这部分患者仍能从TKI治疗中获益。对于EGFR-TKI获得性耐药,从分子发病机制的角度考虑,目前针对T790M耐药的第三代EGFR-TKI药物有AZD9291, CO-1686及HM 61713,从疗效和安全性方面综合来看, AZD9291最具前景。三代TKI出现新的耐药C797S \L798I。针对C-Met耐药以及其它耐药基因对应的化合物也有不少研究正在进行中,期待这些研究能为临床治疗指出方向!



议题讨论(三)

谢可教授:TKI耐药后出现疾病进展有2种情况:一是出现新病灶,二是原发灶出现进展,如何处理?

四川大学华西医院任莉教授:如果是缓慢进展,推荐继续使用TKI,必要时考虑埃克替尼加量治疗。如果是快速进展,建议进一步检测,是否有机会使用AZD9291。

 

谢可教授:进展后再次活检时,选取原发病灶还是新发病灶?不能获取时,怎么办?

广西医科大学附属第一医院覃寿明教授:TKI治疗出现进展后肯定要考虑耐药问题,大约有以下几种:①T790M耐药;②旁路激活;③组织表型;④其他突变。在这里有两点需要注意:一,转移灶可能跟原发灶在80%以上可能存在一致性或重复率。二,无法取得组织时,可以考虑液体活检。

 

谢可教授:再次活检显示没有T790M突变时,该如何应对?新发病灶是野生型时,下一步该怎么处理? 

安徽省六安市人民医院赵祥玲教授:从理论上说T790M突变患者,建议给予第三代TKI 治疗。二次活检没有T790M突变的下一步治疗目前还没有更好的循证依据,有的医生建议选择免疫治疗。此外,还可以建议尝试AZD9291治疗,因为在临床中曾遇见一代TKI耐药患者在二次检测前盲吃AZD9291,并取得不错的疗效。而对于寡转移,我的意见是局部治疗。



学术议题(四)

李娟教授:二代测序技术在NSCLC临床中的应用


四川省肿瘤医院肿瘤内科中心李娟教授在报告中指出,精准分子分型是精准治疗中首要环节,是患者生存获益的前提!精准医疗时代下NSCLC的诊疗也面临着三大困境:①无法获得足够标本:多数患者确诊靠穿刺组织病理检查,组织量有限,无法进行基因检测。②肿瘤异质性:肿瘤内部存在异质性,单次活检不能了解肿瘤全貌。③无法动态监测:组织活检为有创操作,重复活检困难、无法动态监测。

NSCLC精准诊断的困境NGS的循证依据

目前常规诊断方法不能一次检测到所有变异形式,也不能同时检测多基因。相比而言二代测序/高通量测序/NGS方法可以一次检测全面的基因变异形式,也可以一次检测多基因,更好的满足临床检测需求。基于此,近年来多部指南开始对于NGS方法进行了推荐,如NCCN指南认为,EGFR和ALK检测可以并入多重/二代(NGS)测序分子检测。

NGS检测在NSCLC中的临床价值

患者一线治疗前 ①NGS检测多个驱动基因,精准指导靶向用药;②NGS可以检测到基因的全面复杂的变异,指导预后及治疗;③NGS检测到其他伴随基因变异,提示原发耐药。

患者靶向治疗进展后 NGS检测到复杂的耐药机制,精准指导后续用药选择。

液体活检的临床应用

现在研究最多的是血液检测。在血液中,主要用两类标志物:ctDNA和CTC,对于临床来讲,分别有不同的作用。对比而言,CTC的优势在于与肿瘤的转移和疾病进展直接相关,而且保留肿瘤细胞的特性,可以体外培养,研究肿瘤细胞的行为、进化,可以研究对于药物的反应。其局限性在于有异质性,数量极少,需要极其灵敏的手段进行检测,分离比较困难,是临床应用的瓶颈。ctDNA的优势在于比CTC数量多,容易检测,可以通过测序来提示耐药及耐药的原因,并且可以克服异质性。缺点在于与正常细胞来源的DNA混在一起,无法专门分离,可能会造成假阴性和假阳性结果。此外,ctDNA因其操作的简便性,灵敏度高等特点,在临床中的应用更为成熟。2017年非小细胞肺癌NCCN.v2版中明确提到需要足够的组织用于分子检测,考虑再次活检,但是如果取不到活检组织,考虑液体活检,检测多基因可以考虑NGS方法。

NGS助力NSCLC的全程化管理

目前,NGS检测可用于NSCLC临床前高危人群的筛查,早期和局部晚期NSCLC的预后判断、靶向治疗的用药选择及复发监控。指导晚期NSCLC的用药选择,免疫治疗的突变负荷及疾病监控。



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