人们首次认识到丙肝这种疾病是在上世纪七十年代，这是一种经血液传播的非甲非乙型肝炎病毒，是引起输血后肝炎的主要病因之一。1989年，人们首次鉴定到了丙肝病毒（HCV）。这种病毒善于躲避患者机体的免疫系统，能够建立长达数十年的感染。这种持续性的感染会损伤肝脏，甚至引发肝癌。绝大多数感染者起初并不表现出症状，直到病毒引起严重的肝脏损伤。

 最近一则FDA新闻显示吉利德公司的又一款丙肝新药Epclusa已通过FDA批准上市，从文中可以看出Epclusa这款药又将是吉利德的一款不亚于吉二代的丙肝神药。通过FDA发布的新闻我们来看看Epclusa这个号称吉三代的新一代丙肝神药到底会有哪些优势：

（1） 通杀丙肝所有基因型！Epclusa比之前吉二代牛B之处在于它通过丙肝所有六个基因型，也就是不管患者是丙肝什么基因型都可以服用Epclusa，所以丙肝患者以后可以不用再去做分型了；

（2）  Epclusa对于肝硬化患者有效率也很高，FDA批准Epclusa与利巴韦林联合使用治疗丙肝肝硬化患者，临床统计显示肝硬化患者接受Epclusa与利巴韦林联合治疗仍有94%的治愈率(SVR12)；

（3）  治愈率相当高，Epclusa或Epclusa与利巴韦林联合治疗的治愈率高达95%-99%，肝硬化患者仍高达94%；

（4）  彻底告别干扰素。在目前吉二代Harvoni时代，从美国丙肝用药指南可以看到仍有部分丙肝基因型患者被建议使用干扰素，但Epclusa并未推荐其与干扰素联合使用。

Epclusa与吉二代Harvoni一样也是一款复方药，Epclusa是索非布韦400mg与另一款叫Velpatasvir的新药100mg的复方制剂，目前市场主流的吉二代是由索非布韦与雷迪帕韦的复方制剂。

关于Sofosbuvir的合成

对索非布韦进行逆合成分析，得到的结果如下：

 逆合成分析结果显示，索非布韦可由化合物1（2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基-尿苷）,化合物2（L-丙氨酸异丙酯盐酸盐），化合物3（二氯磷酸苯酯）共三个片段对接而成，片段1含有多个手性碳，合成较为繁琐，合成方式多样；化合物2,3结构简单，合成方式单一，在此，仅介绍片段1的合成路线。

片段1合成路线一

 Axt等[1]以2-溴丙酸乙酯和D-甘露醇为原料，先合成化合物4，然后依次经过对接，双羟基保护，氟代，合环，还原等得到化合物11，氟代后N4-苯甲酸酰胞嘧啶偶联后得到产物核苷，最后脱保护即可得到化合物1。

 该路线先以汇聚式的方法合成化合物4，然后再进行多步反应得到化合物1，合成步骤繁多，但反应过程中涉及的试剂与化合物都很常见，廉价易得，适合进行工业化生产。

片段1合成路线二

Clark等[2]以胞苷为起始原料，先采用苯甲酸酐对氨基进行保护，然后采用TIPDS-Cl对3’和5’上的羟基进行保护，经过氧化，还原，脱保护，氟代等多步反应得到片段1。

该路线合成步骤少，但反应使用的双羟基保护剂TIPDS-Cl较为昂贵，同时在甲基化的反应中，得到的产物必须经过柱层析分离，不适合工业化生产。

本人设计的片段1的合成路线（希望能提出修改意见）

逆合成分析如下：

片段1可由分子内保护的化合物4在HF酸性水解后得到，而化合物4是一个三环化合物，较片段1容易得到。经过键的断裂，可知，化合物4可由简单化合物5和氰化胺以及丙炔酮反应制得。

关于Velpatasvir的合成

Velpatasvir的合成路线，没有中文文献进行整理，小编从吉利德公司的原研化合物专利中，整理得到一条完整的合成路线，希望对大家有所帮助，转载必须征得本人同意。