埃克替尼（Icotinib）是一种高效特异性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，由我国浙江贝达药业开发，2011年在我国上市，用于治疗既往接受过至少1个化疗方案失败后局部晚期或转移的NSCLC患者。给药方式为口服。

实验内容：埃克替尼在我国的上市是基于一项随机、多中心3期临床试验ICOGEN的研究结果。一共有400名既往接受过一个或两个化疗的局部晚期或转移性NSCLC患者参与研究，，旨在评价埃克替尼对比吉非替尼治疗患者的疗效和安全性。

给药方案：患者按1：1随机接受埃克替尼片125mg每天三次或吉非替尼250mg每天一次给药

疗效：结果显示，埃克替尼组患者的无进展生存期PFS较吉非替尼组延长约1/3（4.6个月vs 3.4个月）

安全性：总体不良反应发生率（61% vs 70%，）及腹泻发生率（19% vs 28%）均明显低于吉非替尼组。这说明埃克替尼的疗效和安全性与吉非替尼相当甚至更优。

以上3种靶向药物是针对EGFR19号外显子或者21号外显子突变的NSCLC患者，但是其他位点突变（比如L861Q，G719X，S768I等）的患者效果有限，这时候可以考虑用二代阿法替尼进行治疗。

（4）阿法替尼

阿法替尼是一种阻断EGFR信号的药物。2013年，被FDA批准用于有EGFR基因突变的转移性NSCLC患者一线治疗。给药方式为：每天一片，口服。

试验内容：该批准是基于一项随机、大规模、开放标记的3期临床试验LUX-Lung 3的结果。研究纳入了345名Ⅲb/IV期患者，患者被2：1分为阿法替尼组和培美曲塞联合顺铂化疗组，研究旨在比较阿法替尼和培美曲塞/顺铂化疗效果。

给药方案：阿法替尼剂量为40mg QD po, 培美曲塞联合顺铂化疗剂量为培美曲塞500 mg/m2 ，顺铂剂量为75 mg/m2 q21d 6周期。主要研究终点是无进展生存期PFS。

疗效：结果发现，阿法替尼治疗的患者PFS达到了一年（中位PFS为11.1个月），而接受培美曲塞/顺铂的患者为6.9个月。此外，有EGFR突变的NSCLC患者PFS为13.6个月，远远超过了一年，而对照组患者则为 6.9个月。

安全性：阿法替尼治疗组中最常见的3级不良事件是腹泻（95%）、皮疹（62%）和甲沟炎（57%）。

如果患者对一代药物产生耐药，研究者发现了肿瘤细胞可能产生一种新的耐药突变，即T790M突变，突变频率为50%-60%。此时，可以考虑使用用奥希替尼（Tagrisso，osimertinib）和Rociletinib进行治疗。

（5）奥希替尼（Tagrisso，osimertinib）

2015年11月，奥希替尼已通过FDA的加速批准，获准用于经EGFR-TKI治疗后，病情发生进展的转移性EGFR T790M突变阳性的非小细胞肺癌患者。奥希替尼在日本已经获批。

试验内容：最新的3期临床试验AURA3纳入了419名接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后再次进展后，伴有EGFR T790M突变阳性的局部晚期或者转移性非小细胞肺癌患者，患者被随机分为含铂双化疗组和奥希替尼治疗组，旨在评价两组患者的疗效和安全性。主要研究终点为PFS，次要终点包括OS、ORR等。

给药方案：奥希替尼80mg，每日一次。

效果：结果显示，与含铂双化疗方案相比，奥希替尼能显著提高患者的PFS（10.1个月vs 4.4个月）。在治疗前存在脑转移的患者中，接受奥希替尼治疗的脑转移患者PFS与含铂双化疗组相比也有显著提高。

安全性：接受奥希替尼治疗的患者只有6%有3级及以上药物相关不良反应，而接受含铂双药化疗的患者为34%。奥希替尼治疗组的患者中，最常见的药物相关不良反应为腹泻。

（6）Rociletinib

Rociletinib是第三代EGFR抑制剂，2015年11月FDA要求Clovis（Rociletinib研发公司）对同年发表的初步研究结果疗效再次进行确认，结果显示疗效稳定性欠佳。FDA抗癌药专家委员会以12：1反对Rociletinib的上市申请，主要理由有三个：Rociletinib的疗效低于此前说的53%，剂量提升缺乏研究支持，不良反应严重。并要求Clovis必须完成关键的TIGER-3期研究之后才能再次提交rociletinib 的上市申请。目前还没有再次提交的报道。 　　

如果患者又对奥希替尼耐药，这可能又是因为患者体内又有了新的突变，即EGFR C797S突变，或者HER2或者c-MET扩增等突变。如果C797S突变和T790M突变在同一条染色体的话，目前没有相对应的靶向药物；但如果C797S和T790M在不同的染色体上，就可以继续用一代和三代靶向药物联合进行治疗。

ALK基因融合突变

ALK是间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphoma kinase，ALK）的简称，ALK基因融合是非小细胞肺癌中的致癌驱动突变。

融合情况：ALK基因融合常见的是20号外显子与EML4发生融合，ALK基因融合的发生频率为3%-7%，临床上常见于不吸烟的年轻腺癌患者。

靶向药物：有ALK基因融合的患者可以用克唑替尼进行治疗。

（1）克唑替尼（Crizotinib，商品名Xalkori）

克唑替尼是抑制Met/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂，具有ALK、ROS1和C-MET三个靶点。2011年，FDA批准克唑替尼用于ALK阳性转移性NSCLC患者的治疗。

试验内容：此次批准是基于一项多中心开放性随机临床试验。该研究纳入了347例接受以铂为基础的化疗后出现进展的ALK阳性转移性NSCLC患者。这些患者随机分为克唑替尼治疗组或化疗组。

给药方式：给药方式为胶囊剂型，250 mg/次，2次/日，单独或与食物同服。

疗效：克唑替尼组PFS显著高于化疗组（7.7个月vs 3.0个月），前者风险下降了51%，客观应答率也显著高于化疗组（65% vs 20%）。中位应答时间分别为7.4个月和5.6个月。两组总生存率相似。

安全性：与克唑替尼治疗相关的常见不良反应（≥25%）有恶心、腹泻、呕吐、视觉障碍、便秘、水肿、转氨酶升高和疲乏。

对克唑替尼产生耐药的患者可以考虑使用色瑞替尼、艾乐替尼、Brigatinib和X-396进行治疗。

（2）色瑞替尼（ceritinib，商品名Zykadia）

色瑞替尼是一种口服、选择性的ALK抑制剂，靶点包括：ALK, IGF-1R, InsR和ROS1，其中对ALK活性最好。2014年获FDA批准用于经克唑替尼治疗后病情恶化或对克唑替尼耐药的ALK阳性转移性NSCLC患者的治疗。

试验内容：该批准是基于一项在163名经克唑替尼治疗后病情恶化或对克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者的临床试验数据。

给药方式：750mg 口服，1次/日，空腹服用（勿在餐后2小时内服用）。

效果：结果显示，54.6%的患者对色瑞替尼有响应，平均响应持续时间为7.4个月。2017年2月FDA又基于ASCEND-4的3期临床试验批准色瑞替尼优先评审权，以审查色瑞替尼是否能成为ALK阳性转移性NSCLC患者的一线治疗方案。

（3）艾乐替尼（Alecensa，商品名Alectinib）

艾乐替尼是一种靶向ALK和RET的酪氨酸激酶抑制剂。2016年被FDA批准用于治疗经克唑替尼治疗后恶化或不对其耐受的晚期ALK阳性的NSCLC患者。

疗效：该批准是基于两个研究。一个研究是艾乐替尼一天用两次药，结果38%的患者肺肿瘤缩小，并且疗效持续了平均7个半月。第二个研究中44%的患者肿瘤缩小了，并且持续了平均11个月左右。两项研究中61%的患者脑部肿瘤缩小或消失，并且疗效平均持续了9个月的时间。

 （4）Brigatinib

Brigatinib是一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂，可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。基于一项1/2期临床试验和关键性的2期ALTA2（NCT02094573）试验结果，FDA授予Brigatinib优先审批资格，用于治疗对克唑替尼耐药或者不耐受的转移性ALK阳性的NSCLC患者。

1/2期临床试验

试验内容：1/2期临床试验(NCT01449461)入组了79名晚期ALK重排的NSCLC患者

效果：结果显示，大部分既往接受过克唑替尼治疗的ALK阳性NSCLC患者的肿瘤都对Brigatinib有反应，客观缓解率为74%，中位PFS为13.2个月。而且，对克唑替尼耐药的患者的脑转移瘤总缓解率也达到了53%。

安全性：Brigatinib治疗后48小时内，有8%的患者出现了早发性肺部不良反应。

ALTA2临床试验

试验内容：克唑替尼治疗后疾病进展的NSCLC患者随机接受两种不同方案的brigatinib治疗，包括brigatinib 90mg，一天一次（A组）和brigatinib 90mg，一天一次，一周后再行brigatinib 180mg，一天一次治疗（B组）。

疗效：结果显示，B组患者经确认的客观应答率为54%；中位PFS超过12.9个月。另外，在发生脑转移的亚组患者中，经确认的应答率为67%。

安全性：最常见的治疗相关不良反应（≥常见的治）包括恶心（40%）、腹泻（38%）、咳嗽（34%）、血肌酸激酶升高（30%）、头痛（27%）、疲劳（27%）。3级以上（≥以上（）不良反应包括血肌酸激酶升高（9%）、高血压（6%）、肺炎（5%）。

最近Nature发表的一项动物模型研究发现，Brigatinib 如果和EGFR单抗联合使用，能克服C797S这个突变导致的第三代靶向药AZD9291的耐药问题。我们将继续关注进一步临床试验的数据。

（5）X-396

X-396属于第二代的ALK抑制剂，用于治疗有ALK突变的肺癌患者，在I/II期研究中X-396显示出了较好的疗效和安全性，目前X-396的III期临床研究正在展开，随着更大规模临床研究的开展，X-396将有望成为更具市场潜力的治疗ALK阳性非小细胞肺癌的靶向药物。

（6）劳拉替尼

劳拉替尼是靶向ALK的第三代药物，可抑制克唑替尼耐药的9种突变，具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。

2016年6月， ASCO公布了该药的I/II期临床研究数据：

试验内容：入组的54例患者有41例为ALK阳性的NSCLC患者，12例为ROS阳性的NSCLC患者，其中39例NSCLC患者有脑转移。

给药方案：给药方案为每日1次100mg。

疗效：患者的总应答率为46%，3例实现完全应答，16例实现部分应答，中位PFS为11.4个月，另外还显示出缩小转移性的脑部肿瘤体积的效果。

ROS1是 c-ros肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶(ROS proto-oncogene 1 , receptor tyrosine kinase)的简称，ROS1是细胞表面上众多信号受体分子的重要一员。正常情况下，ROS1接收外部信息后活化，并传递到细胞内部，指导细胞有序地生长和增殖。由于某些原因，ROS1可能发生异常，长期处于过度活跃状态，持续传递生长增殖的信号，就会导致细胞异常增多，引起肿瘤发生。

突变情况：ROS1突变也是融合突变，在非小细胞肺癌中的突变频率为1-2%，肺腺癌中最多，目前鉴定出9种融合突变形式。

靶向药物：有ROS1突变的患者可以用克唑替尼治疗，或者尝试用Entrectinib治疗。

（1）克唑替尼

2016年3月，克唑替尼被FDA批准用于治疗ROS1阳性的转移性非小细胞肺癌，成为目前唯一同时获得ALK和ROS1两个靶点适应症的靶向药物。

该批准是基于一项Ⅰ期临床研究（PROFILE1001）结果，共入组了ROS1突变阳性患者 50人，结果客观缓解率（ORR ）为72%，中位PFS为19.2个月。

2016年9月份，吴一龙教授在全国临床肿瘤学（CSCO）大会上报告了一项针对东亚人群（中国、日本、韩国）的Ⅱ期临床研究（OO-1201）结果，共入组了127名ROS1阳性的NSCLC患者（中国患者74例）。结果显示，在东亚人群中，克唑替尼对ROS1阳性NSCLC患者的客观缓解率（ORR）高达69%，与PROFILE1001的研究结果高度一致。

（2）Entrectinib

Entrectinib为Trk A/B/C、ROS1和ALK蛋白的强效抑制剂，适合NTRK 1/2/3、ROS1或ALK融合基因突变的实体瘤患者，并且可以通过血脑屏障。Entrectinib的治疗剂量为600mg，每天口服1次，耐受性良好。

在Entrectinib的2个1期临床试验：STARTRK-1和ALKA-372-001中，研究发现，13例ROS1重排NSCLC患者中有11例获得缓解（85%），其中1例携带ROS1基因融合患者的疗效持续时间为27个月。副作用包括疲劳/虚弱、味觉障碍、便秘、头晕、感觉异常、腹泻、肌肉痛和体重增加。目前正在进行2期临床试验STARTRK-2，希望在大规模人群中验证早期试验效果。纳入者包括有ROS1突变的NSCLC患者。

目前对克唑替尼来说，患者也会产生耐药，这是因为ROS1基因又出现了一些点突变，如G2032R、L2155S、L2026M、G2101A、K2003I、L1951R等。其中G2101A、L2026M和G2032R细胞系可以用Foretinib进行治疗，L2026M、L1951R和G2032R细胞系可以用卡博替尼进行治疗，虽然这只是体外细胞系的研究，但是对患者来说以后还是有希望的。

2.尚未获批适应症系列

肺癌还有很多突变基因，尚未证实其靶向药物在一线用药中的获益，故在美国国立癌症综合网络NCCN指南中，仅作为一线治疗进展后考虑。

BRAF基因突变

BRAF基因编码丝/苏氨酸特异性激酶，是RAS/RAF/MEK/ERK/MAPK通路重要的转导因子，参与调控细胞生长、分化和凋亡等。BRAF突变会导致细胞生长不受控制，引起肿瘤发生。

突变情况：BRAF在肺癌中的基因突变频率为3-5%，尤其是吸烟的肺腺癌中较频繁。肺腺癌中BRAF基因V600E占到了50%左右。

靶向药物：有BRAF基因突变的肺癌患者可以用达拉非尼、维罗非尼药物进行治疗。

（1）达拉非尼（Dabrafenib）

一项前瞻性试验（BRF113928）显示，达拉菲尼治疗 BRAF V600E 突变 NSCLC 患者的缓解率达到了40%。加入 MEK 抑制剂曲美替尼能将总缓解率增至63%。维罗非尼同样具有治疗活性。

（2）维罗非尼（Vemurafenib）

维罗非尼在NSCLC中的治疗效果为：19名患者中有8名（42%）部分应答，中位PFS为7.3个月，患者的1年存活率为66%。

HER2基因扩增

突变情况：35%的肺癌患者有HER2扩增，HER2扩增频率约为10%。而HER2突变在非小细胞肺腺癌的频率约为2%，主要是20号外显子插入突变，该突变在女性、非吸烟患者较为常见。

靶向药物：阿法替尼、达克替尼、曲妥珠单抗、T-DM1。

（1）阿法替尼

阿法替尼是针对HER2家族的小分子酪氨酸酶抑制剂，靶点为EGFR、Her2和Her4，是二代不可逆的EGFR-TKI。一项随机研究表明，阿法替尼对经过一代EGRF-TKI治疗过的晚期NSCLC患者的总生存获益与安慰剂相当。另一项II期临床试验表明，三名仅有Her2突变的非小细胞肺癌对阿法替尼的响应率在12%左右。

（2）达克替尼

一项临床II期试验表明达克替尼（PF299804）对Her2突变的患者客观响应率在12%左右。

（3）曲妥珠单抗

曲妥珠单抗单药治疗对NSCLC患者没有显示疗效，与化疗结合的临床结果也不尽相同。一项研究对比了单独化疗与化疗联合曲妥珠单抗治疗 HER-2 阳性的非小细胞肺癌，结果差异并没有统计学意义。然而有小样本试验发现（6名HER2强阳性患者）在使用曲妥珠单抗联合化疗时有83%的响应率。该药的常见副反应包括：发热、恶心、腹泻、皮疹和头疼，最主要是心脏毒性。

（4）TDM1

TDM1对于HER2阳性肺癌患者的临床试验（NCT02289833）正在进行中，也期待有较好的成果呈现。

RET基因融合突变

突变情况：RET基因融合在非小细胞肺癌的突变频率为1-2%，非吸烟的肺腺癌和鳞癌里都可能存在RET基因融合突变。

靶向药物：舒尼替尼、索拉菲尼、凡德他尼、卡博替尼、艾乐替尼、阿帕替尼、乐伐替尼和帕纳替尼，其中大多数靶向药物都处于临床试验阶段，比较确定的是凡德他尼和卡博替尼。

（1） 凡德他尼

试验内容：一项标签开放、多中心2期试验（LURET）对凡德他尼治疗既往治疗过的RET重排的晚期非小细胞肺癌患者的疗效和安全性进行评估。有大约1536名患者参与该研究。主要研究终点是客观疗效。

给药方案：患者连续口服凡德他尼300 mg每天一次。

效果：结果显示，有19名RET阳性患者入组该研究。在初步分析中符合条件的17例患者中，9例（53%）取得客观疗效。在所有凡德他尼治疗的19名患者中，9名（47%）取得客观疗效。在数据截止时，中位无进展生存期为4.7个月。

安全性：最常见的3或4级不良反应为高血压（11 名[58%]）、腹泻（2名[11%]）、皮疹（3名[16%]）、皮肤干燥（1名[5%]）和QT间期延长（2名[11%]）。

（2）卡博替尼

卡博替尼作为一种具有抗RET活性的多激酶抑制剂，据报道，在未经选择的肺癌患者中有10％的总体应答率。

试验内容：一项前瞻性2期临床试验评估了卡博替尼在RET融合肺癌患者中的总体临床反应。研究共纳入了26名RET重排的肺腺癌患者，并给予卡博替尼治疗。

给药方案：患者每天口服60mg卡博替尼。

效果：结果发现，16名（62％）患者有KIF5B-RET融合。在25名RET基因转位突变患者中，7名为部分应答（总体缓解率28％），另外9例患者疾病稳定，患者的中位无进展生存期为5.5个月，中位总体生存时间OS 为9.9个月。

安全性：卡博替尼最常见的3级药物相关不良反应为脂肪酶升高（4名，15%），丙氨酸氨基转移酶升高（2名，8％），天冬氨酸转移酶升高（2名，8％），血小板减少（2名，8％），低磷血症（2名，8％）。

MET扩增及突变

突变情况：MET是肝细胞生长因子HGF的酪氨酸激酶受体。MET基因变异包括MET基因扩增，14号外显子跳跃突变，MET和EGFR双突变。 MET基因扩增在肺腺癌的发生频率约为2-4%，在肺鳞状细胞癌的发生频率为1%。14号外显子跳跃式突变在肺腺癌的频率为3-4%，在肺肉瘤样癌中发生率则高达20%。MET和EGFR双突变可见于EGFR抑制剂耐药后约5-20%的非小细胞肺癌患者。

靶向药物：C-MET如果扩增倍数较高可以考虑卡博替尼、克唑替尼和INC280（Capmatinib）等进行治疗。在一项早期研究中，使用克唑替尼治疗12例存在MET基因扩增患者，5例患者出现肿瘤缓解，还有5例患者疾病稳定。

14号外显子跳跃式突变的患者可以考虑克唑替尼或卡博替尼治疗。有一项研究报道了卡博替尼治疗17例MET外显子跳跃突变的患者，5例患者确定出现缓解，5例患者有未确认的部分缓解。卡博替尼曾有个案报道治疗患者出现5个月疾病稳定的效果。

针对KRAS突变的靶向药物

KRAS对人类癌症影响很大，它好像分子开关：当正常时能控制调控细胞的生长；发生异常时，就会导致细胞持续生长，并阻止细胞自我毁灭。

突变情况：KRAS突变在肺癌患者中非常常见，12号密码子突变频率超过90%，13号密码子频率小于10%。肺腺癌里的KRAS突变频率约为25%，鳞癌里KRAS基因突变频率为5%，在长期吸烟的非亚裔患者里，KRAS突变频率会更高。

靶向药物：目前直接针对KRAS突变的靶向药物还没有出现，主要是针对KRAS基因下游的MEK靶点，现有的药物包括司美替尼、MEK162、bemaciclib、曲美替尼、索拉菲尼和索坦。但是这些靶向药物和化疗联合治疗效果可能会更好。

（1）司美替尼

在一项随机 Ⅱ 期试验中，多西他赛中加入司美替尼可改善NSCLC患者的中位 OS（9.4个月 vs. 5.2个月）。

 2016年，司美替尼只要公司阿斯利康宣布该药在NSCLC的一项3期临床研究中失败。该研究在510例KRAS突变阳性（KRASm）局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中开展，评估了selumetinib联合多西他赛化疗用于二线治疗的疗效和安全性。数据显示，与安慰剂+多西他赛相比，selumetinib联合多西他赛未能显著延长无进展生存期（PFS，司美替尼3.9个月VS 安慰剂组 2.9个月），未能达到研究的主要终点；于此同时，selumetinib也未能显著延长总生存期（OS，司美替尼组8.7个月VS 安慰剂组 7.9个月）。安全性方面，selumetinib相关不良事件与之前的研究中一致。

（2）曲美替尼

曲美替尼联用培美曲塞或多西他赛显示出有希望的活性。

试验内容：一项2期的临床试验中，研究将KRAS突变的NSCLC患者分两组，一组接受曲美替尼（86例患者），一组接受多西他赛（43例）作为二线治疗。

疗效：两个试验组试验观察到的整体缓解率ORR为12%。与既往既往记录的KRAS突变或野生型治疗的患者相比，未见生存期优势。

另外有两项曲美替尼联合用药方案中，一项是2期临床试验，47例患者接受多西他赛加曲美替尼，患者缓解率大约30%，但是与KRAS突变状态无关。另外一项研究是42例患者接受培美曲塞联合曲美替尼，缓解率12%，也是与KRAS突变状态无关。

针对PIK3CA突变的靶向药物

PIK3CA的突变频率不是很高，但是该基因发生激活突变，会导致mTOR信号通路上调，一般使用mTOR抑制剂如依维莫司、雷帕霉素等进行治疗。目前处在临床阶段的靶向药物有LY3023414（临床II期），PQR309（临床I期）。

针对NTRK1和NTRK2重排的靶向药物

突变情况：NTRK1和NTRK2基因重排在非小细胞肺癌的频率约为1-2%

靶向药物：目前有一些NTRK抑制剂处于研发之中。这些药物分别是Entrectinib（临床II期）、LOXO-101（临床II期）、卡博替尼（临床II期）和DS-6501b（临床I期）。

针对CDKN2A失活的靶向药物

突变情况：视网膜母细胞瘤通路靶向于超过70%突变或表观遗传学灭活的NSCLC，最常见的事件是CDKN2A表达（p16蛋白）缺失，通常由过度甲基化引起，导致CDK4/6活性下调和细胞周期进展。

靶向药物：帕博西尼

试验内容：一个单组2期临床试验对帕博西尼治疗19名既往接受过治疗的复发或转移性NSCLC患者的疗效进行了研究。试验中只有p16表达阴性的肿瘤患者符合要求。主要终点是反应率。Simon's被采用的两级设计需要两个或更多反应才能进入第二阶段。

给药方案：帕博西尼在28天一个周期的第1天到第21天每天口服给药125mg。次要终点是总生存期、无进展生存期等。

疗效：在16例可评估的患者中，没有患者出现肿瘤缓解。但是，有8例转移性NSCLC患者疾病达到稳定，稳定时间分别为16周、17周、20周、24周、35周、41周和42周。剩下的8例患者疾病在8周内发生进展。中位PFS是12.5周。疾病稳定与组织学或EGFR突变状态之间没有关系。

安全性：1例患者经历了3到4级毒性反应，伴有转氨酶升高和横纹肌溶解症，这可能同时使用高浓度的（80mg）辛伐他汀引起的。3例患者有3到4级嗜中性白血球减少症，1例患者有3级血小板减少症。其他所有的毒性反应都是1级到2级的。

突变情况：对一项包含178名肺鳞癌患者的研究表明，肺鳞癌患者有96%存在基因突变，包含FGFR扩增，PI3K信号通路的基因突变、DDR2、EGFR、TP53、P16和HER2的突变等。肺鳞癌患者中FGFR扩增的频率为5-22%，DDR2突变的频率为4%。

靶向药物：目前的靶向药物正在临床试验中，还没有确切的数据表明有较好获益。

突变情况：小细胞肺癌里几乎都存在TP53基因和RB1基因的失活突变，基因重排有时也会出现。1/4的患者在NOTCH基因家族中有失活突变。

靶向药物：托泊替康

2017年FDA批准GlaxoSmithKline生产的0．25和1mg剂量盐酸托泊替康胶囊（topotecan HCl，商品名：Hycamtin）用于对一线化疗产生应答或部分应答的复发性小细胞肺癌患者，推荐给药剂量为2.3mg／m2，一天一次，连续5天给药，每21天重复1次。

该药物的获批是基于一项由141位患者参与的Ⅲ期临床试验结果。在最佳支持疗法中增加托泊替康胶囊可使患者的中位OS比未增加托泊替康组的患者显著延长（25.9周 vs 13.9周），这表明患者的死亡风险降低了36%。托泊替康最常见的非血液学不良反应有恶心 (27%)、腹泻(14%)、呕吐(19%)、疲劳(11%)和脱发(10%)，3到4级不良反应有中性白细胞减少(61%)、贫血(25%)和血小板减少(37%)。

肺癌的靶向治疗为特定基因突变的患者带来了临床获益，患者可以通过基因检测来确定从靶向药物中获益的可能性，这也属于个体化治疗即精准医疗的一部分。随着精准医疗的深入发展，还将会有更多靶向药物出现，从而造福更多的肺癌患者。