1、肿瘤免疫治疗背景介绍
2013年《科学》杂志将肿瘤免疫治疗评列在了该年度十大科学突破首位位置。自此，有关肿瘤免疫治疗的临床试验进展、并购和融资的新闻层出不穷。不同于以往直接靶向肿瘤细胞或者通过控制血管生长试图饿死肿瘤的靶向治疗药物，肿瘤免疫治疗是通过调节肿瘤微环境、固有免疫系统和靶向T细胞，最终依靠自身免疫系统来清除肿瘤。
如果把1984年，美国国立癌症研究院史蒂夫·罗森伯格(Steve Rosenberg)团队成功地用高剂量白细胞介素2(IL-2)治愈第一例病人，算作肿瘤免疫治疗的开端。那么直到2011年Anti-CTLA-4抗体药物Ipilimumab在美国被批准上市用来治疗恶性黑色素肿瘤，才真正意义上拉开了肿瘤免疫治疗的序幕。2014年Anit-PD-1单抗迎来收获季，默沙东的Keytruda和BMS的Opdivo相继在美国上市，显著的治疗效果使二者迅速揽下黑色素瘤（Keytruda/Opdivo）、NSCLC（Keytruda/Opdivo）、头颈癌（Keytruda/Opdivo）、肾细胞癌（Opdivo）和经典型霍奇金淋巴瘤（Opdivo）五个适应症。2017年伊始，Opdivo第六大适应症膀胱癌也被FDA批准，Keytruda用于一线和二线治疗晚期或转移性尿路上皮癌的sBLA也同时被FDA受理，并被双双授予优先审评资格。在刚结束的2016财年，Keytruda和Opdivo的销售额分别达到14.02和45.94亿美元。尽管PD1/PD-L1通路为代表的免疫检查点抗体在肿瘤免疫治疗中取得了巨大成功，但是在在更多常见肿瘤（比如：乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌）临床中的有效响应率仍然极为有限，仅在20%左右甚至更低。由于肿瘤免疫调节是一个极其复杂的过程，不可能仅通过一个免疫抑制信号通路的抑制就实现广泛的治愈效果。治疗过程中，其他免疫抑制通路的代偿性增加、肿瘤细胞的自身突变，都会导致原有药物的失效。
无论PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制通路还是激活T细胞的OX40等通路的治疗性抗体，发挥作用的前提是：病人体内必须有足够的针对肿瘤细胞的特异性T细胞这个重型武器。当病人体内因免疫耐受或肿瘤发生逃逸突变，缺少有效的特异性T细胞时，上述抗体便无法扣动扳机，诱发潜在的特异性T细胞对肿瘤细胞进行攻击。因此除了通过直接调节T细胞活性和通过调节肿瘤微环境来最大发挥T细胞的作用外，如何调节人体免疫系统持续追踪肿瘤细胞，并不断产生特异性T细胞也成为研究的重要关注点。
2、肿瘤免疫治疗思路
为提高肿瘤治疗效果，可谓八仙过海各显神通，多种策略涌现而出。根据图1中的展示，人体对抗肿瘤的终极武器就是特异性T细胞。所以要想在Anti-PD1/PD-L1等免疫检查点抗体扣动扳机时能瞄准并杀掉肿瘤细胞，就必须保证体内有足够的特异性T细胞。理想的抗肿瘤免疫治疗的核心便是：提供抗肿瘤武器弹药（特异性T细胞），及时运输到合适的场地（肿瘤微环境）并扣动扳机（Anti-PD1/PD-L1抗体）杀掉肿瘤细胞（图1）。Professor K.Dane Wittrup 及合作伙伴在2016年《Nature Medicine》发文采用A (tumor-antigen-specific antibody), I (MSA–IL-2), P (anti-PD-1) and V (amphiphile–vaccine)四种免疫调节药物联合治疗手段，可有效调动体内免疫系统。在黑色素瘤、淋巴瘤和乳腺癌三种具有强烈免疫抑制作用小鼠肿瘤模型中，采用AIPV治疗方式，发现三种肿瘤模型中大约75%的肿瘤被完全清除，六个月后再次将相同肿瘤细胞注入小鼠体内，肿瘤细胞很快被小鼠免疫系统清除。这对于以难治愈的有强烈免疫抑制的实体瘤的免疫疗法是一个重要突破（doi:10.1038/nm.4200）。
2.1 直接补充抗肿瘤弹药
很多肿瘤患者治疗失败的主因就是体内缺少针对肿瘤细胞的特异性T细胞，因此简单有效的直接补充特异性T细胞就成为一种顺其自然的策略，主要有CAR-T细胞治疗和bispecific antibody两种方式。
Bispecific antibody因自身的结构优势，可以作为连接器，把T细胞特异性引导到肿瘤细胞处，通过Anti-CD3抗体部分诱发T细胞对肿瘤细胞进行杀伤。现在已有两个产品上市：2009年第一个产品Catumaxomab上市（又被成为三功能抗体），Catumaxomab是小鼠和大鼠抗体杂交抗EpCAM/CD3抗体，治疗恶性腹水患者；2014年12月，Amgen的Blinatumomab（商品名：Blincyto）上市，用于治疗费氏染色体阴性的前体B细胞急性淋巴细胞白血病。但是由于适应症人群较少，销售额也不太理想。尽管如此，作为T细胞的主要引爆器的CD3靶点，在目前肿瘤领域bispecific antbody的整个研发管线中占据了约60%的比例。K.Dane Wittrup 在2007年参与创立的Adimab公司凭借其酵母筛选平台和亲和力成熟平台，可以快速筛选通用轻链型bispecific antibody。依靠自身一流的技术，Adimab并同默沙东、诺华、百健，GSK、礼来、信达等多家一流公司签订了bispecific antibody领域合作协议。
另一种更直接补充弹药的方式便是CAR-T细胞治疗，CAR-T自问世之初便成功吸引众多眼球，尽管kite 已于2016年12月就其CAR-T疗法项目KTE-C19向FDA提交了上市注册申请。但是近期，Juno决定终止JCAR015这个先导项目，主要是由于超出预期的毒性，导致5例病人因出现脑水肿或脑肿胀而死亡。联想到去年诺华解散细胞治疗团队，似乎对CAR-T细胞治疗的预期有所下降。 2017年初《Science Translational Medicine》杂志首次报道了universal CAR19 (UCART19) T cells 在治疗B-ALL（refractory relapsed B cell acute lymphoblastic leukemia）中的应用，并取得了预期的效果。UCART19不但克服了现有不同病人只能使用自身T细胞的局限性，而且敲除CD52和引入CD20既提高了疗效又为可能发生的副作用做了预防措施（Sci. Transl Med.9.eaaj2013（2017））。
2.2调节固有免疫系统，自主生产抗肿瘤弹药
在抗肿瘤免疫中，首先需要人体固有免疫系统对肿瘤细胞进行识别并呈递给获得性免疫系统，才能产生肿瘤特异性T细胞（图1）.如果能有效激活体内固有免疫，通过固有免疫来监视肿瘤细胞，并迅速反馈给获得性免疫系统，这不仅可以保证体内有持续足够的特异性T细胞，而且将使突变的肿瘤细胞也无处可藏。作为人体固有免疫系统和获得性免疫系统衔的主要环节，巨噬细胞和DC抗原呈递细胞获得了重点的关注。
Forty-seven公司研究发现，使用CD47抗体在治疗后的小鼠再次接种肿瘤后，表现出了类似肿瘤疫苗的免疫记忆特点（图2）。说明使用CD47抗体后通过吞噬作用后的抗原呈递，重新激活T细胞，是不容质疑的事实。虽然目前相关现象仅仅在小鼠身上得到了体现，假如此理论在人体内可以重现，那么CD47抗体和Anti-CTLA-4及PD-1抗体的联合使用将非常值得期待。
DC细胞作为更专职的抗原呈递细胞，一直是肿瘤疫苗的首选。作为FDA唯一批准的前列腺癌症DC细胞疫苗——Provenge的成功上市，也算DC肿瘤疫苗开天辟地的一件大事。但是由于商业模式以及个体用药的不便利，Provenge的开发商Dandreon随后不久宣布破产。几经周折之后在2017年初，被三胞集团以约8.2亿美元收入囊中。作为先驱的Dandreon公司算不上成功，但是Progenge却给DC细胞的研究带了巨大的信心。除了直接用于疫苗，未来同细胞因子IL-2、IL-15、IL-7等细胞因子、TLR激动剂、甚至CTLA-4、PD-1/PDL1等免疫检查点抗体的联合使用才是DC疫苗更大施展空间之处
2.3 肿瘤微环境调节
根据图1所示，无论是直接补充特异性T细胞，还是通过固有免疫系统的调节来使人体持续产生特异性T细胞，只有T细胞有效迁移到肿瘤部位，并且在肿瘤微环境中仍然维持活性，才能有效的清除肿瘤细胞。而极其狡猾的肿瘤组织，也精心设计了屏蔽T细胞和让T细胞失能的微环境，以此来维持自己的存活。因此提高T细胞向肿瘤部位的迁移，和营造适合T细胞发挥作用的肿瘤微环境，成为能否清除肿瘤细胞最后必不可少的主要环节。为了实现这一目的，多种治疗策略被开发，如:可以通过CXCR4或者VEGF/VEGFR等抑制剂来提高T细胞向肿瘤组织的迁移；此外IDO、CXCR2等抑制剂也可以通过对微环境的调节提高CTLA-4和PD-1/PD-L1抑制剂的作用。
3、肿瘤免疫治疗的未来——联合治疗
在对抗肿瘤的过程中，联合治疗策略已成为共识，其中PD-1/PD-L1抗体同靶向药物的联合使用已经体现出了良好的效果。为了让更多人的肿瘤患者可以享受到肿瘤免疫联合治疗带来的福音，我们首先必须更多的了解联合治疗的免疫学基础，在深入了解肿瘤免疫中固有免疫以及获得性免疫发生的机制，才能设计出针对不同病人的差异化治疗方案或者针对同一类疾病的通用化策略。
