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靶向药物耐药后的未来方向
时间:2017-04-28   作者:海得康

      无论是化疗或是靶向治疗,虽然可以改善PFS,但都将面临无法控制的问题。现在的免疫治疗可以让一小部分患者获得比较长期的生存或者根治,如果能将靶向治疗和免疫治疗联合的话,很可能会使更多的患者完全根治,这是最主要的目的,也是将来的研究方向之一。


未来的问题很复杂,面临着两个重要的问题:


  第一,耐药存在着时间与空间的多样性,即所说的异质性。在治疗中如果出现了肿瘤进展,活检部位不同则发现的耐药机制可能也不同,这是空间异质性。时间异质性,例如今天进行活检,过几天化疗之后再活检,很可能耐药机制也发生改变。液体活检可能是这个问题的解决方法,因为不管是何种多样性,都会进入血液,通过血液检测可能是好的方法。

 第二,我们认为当前对耐药机制的了解非常清晰,但这些耐药机制之间是相互重叠的。例如,T790M突变是主要突变,占50%左右,与C-Met扩增之间是有重叠的。这解释了三代药物如AZD9291为何不是100%有效,因为T790M突变的患者合并有C-Met扩增,只针对T790M突变的药物治疗无法抑制C-Met通路。这种重叠可能需要进行全基因组测序才能解决,每进行一步都需要进行全基因组测序,只了解一条通路是不行的。


  对于这些问题,一种选择是将下一代TKI直接用于一线治疗。在欧洲肺癌大会上报告,AZD9291在一线使用的时候PFS已经达到19.3个月,比一代药物的两倍还要长。


  此外,我们应该向内科学习,在抗感染的例子中有些微生物单药可以解决问题,但是有些需要联合用药,如乙肝病毒用单药可以控制的很好,HIV和结核杆菌单药很快就产生耐药。2014年的JO25567研究是厄洛替尼±贝伐珠单抗一线智力EGFR突变NSCLC的II期研究,结果得到非常长的PFS,OS有一些改善。2015年JMIT研究是突变阳性患者一线使用化疗联合TKI,结果也得到PFS很好的改善。


  无论是化疗或是靶向治疗,虽然可以改善PFS,但都将面临无法控制的问题。现在的免疫治疗可以让一小部分患者获得比较长期的生存或者根治,如果能将靶向治疗和免疫治疗联合的话,很可能会使更多的患者完全根治,这是最主要的目的,也是将来的研究方向之一。


  总结


  新型高选择的新一代TKI为承载驱动基因突变(包括耐药突变)的肺癌提供更有效、安全的治疗。抗C-Met联合EGFR-TKI治疗对C-Met旁路激活的耐药患者提供另一治疗选择。由于天然的生存选择压力和个体恶性肿瘤的异质性,导致TKI耐药可能是一个普遍存在的复杂现象,值得我们进一步去探索更新、更全面的检测手段了解肿瘤(治疗前、耐药后),进而选择合适的治疗手段。


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