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第三代EGFR TKI 奥希替尼(AZD9291)诞生记
时间:2017-05-02   作者:海得康

奥希替尼的“摇篮”

       肺癌是全球死亡率最高的恶性肿瘤,在中国肺癌的发病率及死亡率均处于第一位。根据WHO/IARC数据,全球肺癌发病率约23.1/10万,中国约36.1/10万,全球肺癌死亡率约19.7/10万,中国约32.5/10万。肺癌的发病率及死亡率呈现迅猛增长的态势,根据GLOBOCAN 2012预测,至2035年,全球肺癌发病人数将达到332万,死亡人数达到295万,中国发病人数达130万,死亡达124万【1】。可以看出肺癌的死亡人数直逼发病人数,迫切需要寻找新的安全高效的治疗肺癌的药物,控制肺癌对人类健康的巨大威胁。

       世界卫生组织根据肺癌生物学、治疗及预后把肺癌分为两个主要类型:非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC),其中非小细胞肺癌占所有肺癌病例的80%以上。在精准医疗时代的背景下,NSCLC已进入分子分型时代,肺癌是治疗靶点研究最深入,靶向治疗最复杂的恶性肿瘤,正是这些靶向药物的不断进展,为患者带来了生的希望。

       表皮生长因子受体(EGFR)突变是NSCLC患者中最常见的基因突变,主要是外显子19中的缺失(45%的患者中的Exon19del [存在LREA序列保守缺失])和外显子21中的突变(40%的患者中的L858R)。两种突变导致酪氨酸激酶结构域激活,并且两种突变的存在能预测表皮生长因子络氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗的获益【2】。因此,这些突变也被称作EGFR敏感突变。10%的白人和高达50%的亚洲患者中发现这些EGFR敏感突变。FDA批准EGFR-TKI(厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼)作为一线治疗存在EGFR敏感突变的转移性非鳞状细胞癌患者,大大提高了EGFR敏感突变患者的总生存期。

       临床治疗过程中,出现耐药是很常见却又让肿瘤学者非常棘手的问题,也是肿瘤患者最关心的问题之一。多数存在EGFR敏感突变的患者在约9至13个月酪氨酸激酶抑制剂治疗后对厄洛替尼(或吉非替尼)有耐药性【3】。研究表明,EGFR 20号外显子发生T790M突变与酪氨酸激酶抑制剂治疗获得性耐药性相关,约三分之二的患者的耐药由T790M突变引起,而T790M突变也可发生在先前未接受酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者。

       那么,针对EGFR敏感突变的患者,EGFR-TKI治疗后出现T790突变而耐药的患者,该如何治疗?


奥希替尼的”诞生”

       通常,抗肿瘤药物从开始临床试验,到FDA批准上市平均耗时约10年。而为了满足耐药NSCLC患者的临床用药需求,TAGRISSO™ (osimertinib),在2015年11月13日获得FDA加速批准,用于治疗EGFR-TKI治疗时或治疗后出现进展的EGFR T790M突变阳性的转移性NSCLC患者。从临床试验到上市许可,奥希替尼仅用两年半的时间,是阿斯利康史上研发速度最快的新药项目。

       在中国,泰瑞沙®(甲磺酸奥希替尼片)被CFDA列入优先审评名单,并进入快速审批通道,2017年3月获得上市批准,用于既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展,并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。从受理到获得上市申请批准,奥希替尼仅用了7个月的时间,速度之快甚至超出了阿斯利康自身的预期。

       奥希替尼也已在欧盟、日本、加拿大、瑞典、以色列、墨西哥、澳大利亚、韩国等多个国家和地区获得批准上市,适应症与我国批准适应症相同。

       奥希替尼的诞生是肺癌药物治疗史上的里程碑,为晚期NSCLC患者带来希望。


奥希替尼的作用机制

       研究发现,第一代EGFR TKI治疗过程中T790M突变的出现,使酪氨酸激酶端第790位氨基酸从苏氨酸Thr变为甲硫氨酸Met,导致ATP结合区域的侧链空间结构增大,出现位阻现象,阻碍了TKI与EGFR的结合,从而导致耐药【4】。 第三代EGFR TKI奥希替尼针对T790M突变位点的设计,使其可以与EGFR敏感突变和T790M突变位点结合,从而对EGFR及T790M位点突变均有抑制作用【5】


奥西替尼的关键性临床研究

AURA【6】

       AURA试验(NCT01802632)是一项开放性、剂量爬坡I 期临床试验,是AZD9291的首次人体试验,评估AZD9291在既往接受过EGFR-TKI治疗后疾病进展的晚期肺癌患者中的耐受性、安全性及药代动力学特征,同时初步评估抗肿瘤活性。

       试验共纳入253例患者,31例患者纳入剂量递增阶段,分别接受单次给药20mg-240mg共5个剂量组的剂量爬坡试验,5组均未见剂量限制性毒性反应;222例患者纳入剂量扩展阶段,分别接受5个剂量组(20mg,15例;40mg,52例;80mg,84例;160mg,57例;240mg,14例)连续给药试验,最常见的不良事件为腹泻、皮疹、恶性、食欲下降。结果提示,AZD9291在既往EGFR-TKI治疗后进展的EGFR T790M突变的肺癌患者中有较高活性,且安全性高。

AURA 2【7】

       AURA2试验(NCT02094261)是一项多中心,开放性,单臂II 期临床试验,评估AZD9291在既往接受过EGFR-TKI治疗后疾病进展的EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性(IIIB/IV期)NSCLC患者中的安全性及有效性,无症状,稳定的中枢神经系统(CNS)转移患者也纳入试验。

       患者口服80mgAZD9291,每天一次。试验共筛选472例患者,最终纳入210例患者,199例患者进入有效性评估数据集,中位随访时间为13个月。试验中经过研究者观察到临床获益,则疾病进展后仍可继续使用AZD9291,116例患者在影像学进展后仍存活,其中77例(66%)患者进展后继续服药。数据截止(2015.11.01)时,ORR为70%(95% CI,64-77),其中完全缓解(CR)患者6例(3%),部分缓解(PR)患者134例(67%)。中位PFS为9.9个月(95% CI,8.5-12.3),6个月无疾病进展比例为71%(95% CI,64-77),9个月为56%(95% CI,49-63),12个月为44%(95% CI,37-51)。

       最常见的3到4级不良事件为肺栓塞(7例,3%),心电图QT间期延长(5例,2%),中性粒细胞减少(4例,2%),贫血,呼吸困难,低钠血症,丙氨酸转氨酶升高,血小板减少(均出现3例,1%),严重不良事件发生52例(25%),其中11例(5%)研究者判断可能与ADZ9291有关。

   基于以上两个试验,由于奥希替尼用于EGFR T790M突变阳性的NSCLC治疗的疗效非常确切,促成了美国FDA在2015年11月13日以加速批准的方式批准了该药物,且被并写入NCCN NSCLC 2016 V2版指南。


AURA17【8】

       AURA17(NCT02442349),是一项开放、单臂II 期临床研究,在东亚人群中进行,共纳入171例患者,其中中国患者148例,评估AZD9291在既往EGFR-TKI治疗进展且EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者中的疗效及安全性。

       BICR确认的ORR和DCR分别为60%和88%。中位DOR和PFS还未达到。3度及以上的不良反应(AE)发生率很低,未发现新的AE。这个结果与AURA2的全球II期研究结果相似,证实了在东亚人群中的疗效及耐受性。


AURA 3【9】

       AURA3试验(NCT02151981)是一项国际多中心,开放性,随机设计的III 期临床试验,纳入一线EGFR-TKI治疗后进展,T790M突变阳性的晚期NSCLC患者,包括EGFR-TKI敏感和T790M耐药突变。患者随机以2:1比例分别接受osimertinib(80mg,每日一次),或培美曲塞+卡铂/顺铂的化疗,每三周为一周期,共六周期治疗。试验共纳入419例患者,其中中国患者48例。

       Osimertinib较化疗组显著延长中位PFS,提高ORR,其中CNS转移的144例患者的中位PFS也显著长于化疗组,且osimertinib组3度及以上不良事件发生率明显低于化疗组(23% VS 47%)。

       结果显示,针对EGFR T790M突变阳性的NSCLC患者,奥希替尼显著优于铂类-培美曲塞化疗方案,且脑转移患者获益显著。

ASTRIS【10】

       ASTRIS试验(NCT02474355)是一项国际多中心,开放性,真实世界的临床研究,评估单药用于经EGFR-TKI治疗后的EGFR T790M突变的晚期或转移性NSCLC的安全性及有效性,主要终点为总生存期(OS)。本试验2015年5月开始入组,计划纳入3515例患者,目前正在入组中,计划2019年8月完成。


FLAURA【11】

       FLAURA试验(NCT02296125)是一项多中心,开放性,随机设计的III 期临床试验,比较AZD9291一线与标准EGFR-TKI(厄洛替尼和吉非替尼)治疗EGFR突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC的有效性及安全性,主要终点为PFS。本试验2014年10月开始入组,计划纳入530例患者,目前入组已经完成,试验还在继续进行中。湖北唯一临床试验点为中南医院肿瘤放化疗科。


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