AZD9291，是一种口服的小分子第三代表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)，能同时对付非小细胞肺癌的EGFR基因突变（包括18，19，21突变）和EGFR-TKI获得性耐药（T790M）。对于易瑞沙、特罗凯及凯美纳等一代EGFR靶向药耐药的，9291的有效反应率约为71-75%，中位耐药期为9-10个月。一 服用前后注意事项服用时间：饭前空腹一小时。二副作用的处理:副作用可耐受的情况下，可无需药物干预。1、常见便秘或腹泻。便秘可口服莫沙比利增加肠蠕动。口服褔松或杜密克，两种均为比较安全药物，可将肠道内食物稀释软化润滑，有利于顺利排便。排便困难可使用开塞露或甘油灌肠剂。2、恶心或呕吐，可服药前口服胃复安或吗叮咛。发生食道炎要去医院就诊。3、乏力或体重减轻，部分会出现肌肉酸痛的情况，减少活动，静养，适当调整营养结构。其他副作用根据指标对症处理，或及时就诊。剂量换算：临床量/原料药版为80mg：96mg，辅料比例为1:4,辅料为高精度医用淀粉。即标准剂量：原料药为96mg/天/次。9291的最大耐受剂量未知，但建议最高剂量不超过180mg每天，最低有效剂量是40mg每天。如有骨转或脑转的，需要联合184或804用药的，9291需减量使用，建议减量为40-50毫克每次每天。装药方法：1、工具：精确到0.001毫克的电子克重计，空胶囊，辅料，干净的吸管（45度角裁开）2、清水洗净手；3、克重计称出胶囊重量，将胶囊拆开，用吸将药装入胶囊后再称重，计算出药的重量（总重-胶囊重）。4、装好胶囊，干燥、密封常温阴凉处保存。l2014-3-18 19:00 上传l点击文件名下载附件说明：阿斯利康的AZD9291，是一种口服的小分子第三代表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)，能同时对付非小细胞肺癌的EGFR基因突变（包括18，19，21突变）和EGFR-TKI获得性耐药（T790M）。           AZD9291与WZ4002和CO-1686一样，也是基于嘧啶骨架，但有所区别，AZD9291对EGFR野生的肿瘤细胞也有一定的杀伤力（表现在腹泻，皮疹等副作用方面会比WZ4002和CO-1686大一些，但相对易瑞沙和特罗凯要小的多）。

        翻译的一篇内容：    欧洲临床肿瘤协会年会概述详细表述了（经AZD9291临床试药的）数据，该数据招募27名病患，其中6名病患接受了3个不同剂量的增量用药，9名病患为T790M阳性。    就安全性而言，最常见的不良事情为等级1，包括等级最强的1级腹泻和剂量在20，40，80MG时皮疹毒性。   腹泻及皮疹也是易瑞沙和特罗凯的常见毒性，就有效性而言:1）剂量在20MG时，6名病患中有2名给出了一个部分反馈（反馈有效），而他们两者经确认为T790M阳性。2）剂量在40MG时，6名病患中有2名给出2个不确定的部分反馈，他们的T790M状态暂不清楚。3）剂量在80MG时，尚没有数据提供。增量试验仍在进行中，T790M阳性扩增病员也在招募中。    阿斯利康的AZD9291的反馈数据包括2条已经确认的部分反馈，这两天反馈基于第一阶段（20MG/每天），这两名病人为非小细胞肺癌且T790M变异。另2条不确定的反馈基于40MG的剂量（T790M状态未知）     目前，27名病人已经接受了20，40和80MG的剂量（N=18）和T790M阳性扩增组群（N=9），并且没有报告有剂量限制毒性产生。这一增量试验及T790M阳性扩增的人员招募仍在进行中。 这儿有一个外国肺癌病人服用160mg AZD9291每天的剂量，发生严重腹泻，腹绞痛、乏力和体重减轻。    在没有进一步的详细数据前，初步的建议是：AZD9291单药，从40mg每天一次开始，如果一周后，耐受良好，加量到80mg每天。AZD9291单药与其它药联用，使用40mg每天的剂量。        

        补充说明：AZD9291的最大耐受剂量未知，估计大于160mg每天，最低有效剂量是20mg每天，对于具体的病人，个体差异很大，药物代谢情况也不一样，个体的最佳剂量需要灵活调整。体外肿瘤细胞试验显示，AZD9291的耐药时间比易瑞沙、阿法替尼和WZ4002更久。相关临床试验（目前一共有16个试验，三个已经完成 ）：有效缓解率为63%,疾病控制率为95%，无进展生存期未知。临床数据显示，AZD9291能入脑。主要副作用：皮疹（包括痤疮）56%，其中80mg组为60%，160mg组为52%，；腹泻49%，其中80mg组为40%，160mg组为59%；皮肤干燥21%；口腔炎21%；搔痒18%；乏力12%；肺炎症状3人，均在80mg组，1名经治疗后完全恢复，1名继续治疗中，1名没有相应治疗，正常服药中；以上副作用均未达3级以上。血小板减少症12%，其中3级以上1人（2%）。

        现已上市的EGFR抑制剂，有包括美国境内的盐酸厄洛替尼（特罗凯）和阿法替尼（Giotrif），美国境外的吉非替尼（易瑞沙）。AZD9291有两个与众不同的特点。首先，新药有抗EGFR突变和T790M点突变活性。T790M点突变与60%的患者EGFR抑制剂耐药相关。199名参与I期临床试验患者中，89名患者已被证实有T790M点突变。这89名患者中，64%的患者AZD9291治疗有效。美国食品和药物管理局批准授权可在那些首次使用EGFR抑制剂及明确T790M点突变的EGFR阳性NSCLC患者中使用该新药。这也是正在进行的AURA试验（NCT01802632）的目标人群。其余患者中，43名患者没有T790M点突变。他们的药物治疗有效率相当低，只有23%。但是事实是，这些药物治疗效果表明，相较其他EGFR抑制剂，新药是有效且具有抗突变活性的。此外，部分患者很可能是再次应答者。厄洛替尼和其他药物中也出现了这种现象，患者开始对药物耐药，但继续服药后，再次出现药物治疗效果。第二，相比目前其他药物来说，AZD9291靶向性更强。它只针对性抑制肿瘤EGFR，而不会影响皮肤和其他器官，避免了皮疹或痤疮的发生。这说明AZD9291毒性较低。加利福尼亚山景帕洛阿尔托医学基金会癌症研究所主管、ASCO当选主席、Peter Yu博士表示，相比其他药物，AZD9291中EGFR抑制剂典型不良反应，如：腹泻和皮疹，不常见且更温和。注意事项：（1）皮疹、腹泻和口腔炎等副作用的处理办法参考特罗凯、易瑞沙等药的副作用处理办法。（2）间质性肺炎（ILD）、呼吸困难（SOB），请咨询专科医生，进行激素治疗。（3）血小板减少症，服药第一周后去检查一下血常规，以后每月检查一次。可用药物：重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)、重组人红细胞生成素(rhEPO)和白介素-11，严重者需输入血小板。（4）应避免使用强的CYP3A4抑制剂（阿扎那韦[atazanavir]，克拉霉素[clarithromycin]，印地那韦 [indinavir]，伊曲康唑[itraconazole]，酮康唑[ketoconazole]，萘法唑酮[nefazodone]，那非那韦 [nelfinavir]，利托那韦[ritonavir]，沙奎那韦[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，醋竹桃霉素 [troleandomycin, TAO]，伏立康唑[voriconazole]，或葡萄柚或葡萄柚汁等）和CYP3A4诱导剂（利福平[rifampicin]，利福布丁 [rifabutin]，利福喷丁[rifapentine]，苯妥英[phenytoin]，卡马西平[carbamazepine]，糖皮质激素药物（强的松>考的松>地塞米松），苯巴比妥 [phenobarbital]和圣约翰草等），以及避免使用强的CYP2D6抑制剂，如：奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP3A4抑制剂和CYP2D6抑制剂可能会增加血药浓度，加大副作用。CYP3A4诱导剂可能会降低血药浓度，影响治疗效果。如果不可避免同时使用这些药物，请相应调整服药时间和剂量。AZD9291无效或者耐药后策略：出现获得性耐药突变，比如C797S突变。应对策略：C797S突变四种情况：1、存在T790M和C797S突变，在不同的染色体上，形成反式结构。采用9291联合第一代EGFR-TKI。2、存在T790M和C797S突变，在同一染色体上，形成顺式结构。目前没有靶向药物可用，只有考虑化疗等其他方法。3、只有C797S，没有T790M、EGFR突变，可以重回第一代EGFR-TKI这是最理想的结果，TKI轮回，实际上最新研究结果表明EGFR19外显子缺失突变的患者才有这种可能。4、EGFR21外显子L858R替代突变的患者，9291耐药后出现EGFR21L858R、T790M、C797S三种突变共存的情况。这时候细胞系体外试验表明EA1045联合爱必妥有效果，但人体临床试验还没有开展，不知未来如何。出现旁路激活，比如MET扩增或者MET14外显子跳跃突变。应对策略：9291联合MET抑制剂（克唑替尼、184、280），扩增倍数临床试验设定的是5倍，低于5倍扩增低效或者无效，另外，只有MET14外显子突变才能受益于MET抑制剂。  组织学类型改变，比如腺癌向小细胞肺癌转化。应对策略：9291联合依托泊苷（VP16）。下游通路激活，比如KRAS、PI3K、mTOR的激活。应对策略：9291联合相应的下游通路抑制剂。第三代EGFR-TKI耐药机制非常复杂，具有高度异质性，并且患者此时已经经过多重治疗，身体条件、免疫力都较差，而进化和药物选择压力逼迫肿瘤恶意进化，维持EGFR信号通路的活跃，而且不同机制还不是循序渐进的发生，可能一拥而上，往往充满敌意。9291耐药后，突变复杂，最好做耐药基因检测，明确突变后针对性用药。外周性水肿：每天适当有氧活动，如果水肿严重，可使用呋噻米片联合螺内酯片，二药剂量和比例咨询专科医生。