非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是全球肿瘤相关死亡中的第一死因。每年，全世界被诊断为NSCLC的患者估计超过100万。在我国，肺癌的发病率和死亡率已居恶性肿瘤的首位，其中NSCLC占80%以上，五年生存率仅在8%～10%。

        以铂类药物为基础的化疗药物极大的提高了NSCLC的治疗疗效，然而这类疗法作用有限。近年来，随着表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）类药物治疗晚期NSCLC的各类研究层出不穷，相关证据越来越多，多种指南推荐TKI治疗晚期NSCLC的范围涵盖晚期NSCLC的一线、二线和三线治疗甚至维持治疗，对于在治疗过程中某一阶段接受EGFR-TKI治疗的NSCLC患者，不论近期疗效如何，最终患者都会不可避免的出现对TKI的耐药或TKI失败。

        目前对于EGFR-TKI治疗NSCLC产生耐药后进行后续的治疗已成为业内关注的焦点，本文整理《肿瘤防治研究》杂志上陈蕊等《非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药机制及治疗策略》一文中NSCLC-TKI耐药后治疗策略内容，详情如下：

耐药后如何应对？

        临床上患者出现获得性耐药主要有以下临床模式及决策：

（1）快速进展型（出现新转移灶，包括脑、肝、骨等；出现明显的疾病相关症状，疼痛、咳嗽和呼吸困难等，肿块快速增长），这类患者建议化疗，同时建议再次行基因检测；

（2）缓慢进展型，这类患者建议继续TKI治疗，同时联合化疗；

（3）孤立或局部进展型，这部分患者建议继续TKI治疗联合局部治疗。

        耐药后的治疗应先明确耐药原因、疾病进展部位和进展速度，然后再进行选择，目前已经有多种治疗用于耐药后疾病进展的患者。

T790耐药突变应对策略

        T790突变是指耐药的肿瘤细胞发生EGFR外显子T790的二次突变，这种阀门突变增加了表皮生长因子受体对于三磷酸腺苷（ATP）的亲和力，从而减少药物结合，降低了疗效。目前针对T790M突变的靶向药有以下几类：

二代TKI

        阿法替尼（Afatinib）、来那替尼（Neratinib）和达克米替尼（Dacomitinib），这类药物尽管在实验室显示出对抗T790M突变的能力但是他们应用于临床后却大失所望，吉非替尼（Gefitinib）和厄洛替尼（Elotinib）耐药的患者使用二代TKI后ORR不足10%，这可能与二代TKIs狭窄的治疗窗有关，抑制野生型EGFR的浓度相比抑制T790M突变的浓度要低很多，因此在药物浓度达到抑制T790M突变之前，就会出现皮疹、腹泻等不良反应。

        目前，没有一个二代药物单用时会对吉非替尼和厄洛替尼耐药的患者有确定的临床效果。

三代TKI 

        三代的TKI类药物包括批准上市的奥希替尼（Osimertinib）和诺司替尼（CO1686）及目前正在临床开发其他三代TKI，如EGF816、ASP8273和HM61713等。

        对于奥希替尼（AZD9291）是2015年第一个被FDA批准的三代TKI类药物，今年也被CFDA批准，成为中国首个获批的第三代肺癌靶向药物。

非T790耐药突变应对策略

        除T790M外，其他耐药机制也已确定。广义上，这些可以归为靶基因的改变，如EGFR的扩增和突变如T790M，下游信号通路激活如MET扩增或BRAF，PIK3CA突变和表型变化包括转化为小细胞肺癌或上皮细胞间充质改变。对于那些由于其他信号通路活化产生的耐药，包括MET扩增或PIK3CA、BRAF突变，有可能应该考虑临床试验。

        转化为小细胞肺癌的患者，推荐“EP”方案化疗。然而值得注意的是，第三代TKI对T790M阴性的患者也是有效的，如诺司替尼（CO1686）在T790阴性的患者中ORR为29%，奥希替尼的ORR为21%，推测其有效的原因可能为T790M突变同样具有异质性，因此血或组织检测为假阴性，诺司替尼（CO1686）和奥希替尼也可能对其他非T790M通路具有抑制性作用。

        对MET活化导致的EGFR-TKI耐药，患者的EGFR通路仍然活跃，对这类患者若要克服耐药，需要采用EGFR-TKI联合MET通路抑制剂，近期我国吴一龙教授进行的Capmatinib（INC280）联合吉非替尼克服cMET通路活化导致的EGFR-TKI耐药的II期研究取得了良好的疗效（ORR=50%）和疾病控制率（DCR≥84%），患者的耐受性好。

TKI耐药后的化疗

        虽然许多新的靶向药物研究突飞猛进，但是标准化疗仍然是TKI耐药后的一个重要治疗方法。在一些TKI耐药后如果耐药不是因为T790M突变或者其他存在的耐药靶点的耐药机制，则会建议这部分患者选择铂类为基础的化疗。

TKI耐药后治疗的一些特殊考虑

疾病进展后继续服用TKI类药物 

        晚期NSCLC如出现局部进展，有增大或出现1～2处新的非靶病灶，没有症状或症状没有变化，可认为属于癌基因成瘾，此阶段停药可能会出现疾病暴发进展，因此可以继续靶向治疗联合局部治疗，美国Colorado大学将适合局部治疗的情况归纳为：适合全脑放疗或脑立体放射或手术切除的没有脑膜转移的颅内进展；颅外≤4个病灶、同时适于体部立体放射或常规分割放射或外科切除的进展。

发生耐药后TKI联合化疗 

        对于TKI耐药后的患者给予TKI联合化疗方案目前还存在争议，相关假说认为在TKI耐药后仍然有EGFR的敏感克隆存在，因此停用TKI后这些敏感克隆株的生长不再受到抑制，导致疾病快速进展。

        铂类药物作为肺癌化疗药物的基石，相关研究表明和TKI之间可能存在拮抗作用，因此对于EGFR-TKI治疗出现继发性耐药后的治疗选择也是需要经过深思熟虑的。

中枢神经系统转移 

        在非小细胞肺癌患者中，大概25%～30%的患者会出现颅内转移，然而目前尚不清楚是否EGFR突变患者更容易出现颅内转移。由于血脑屏障存在，化疗药物很难对转移灶发挥治疗作用，而通常只能采用姑息放疗或手术手段来处理。手术切除颅内转移灶能够显著改善生存。手术还能获取病理以确诊颅内转移，对于诊断不明确的患者，SRS是一种非常有效的处理方式。

        WBRT可能造成神经认知损害，越来越多的人倾向于对于有限的脑转移仅采用SRS，这一观点目前仍存在争议。

未来治疗方向

        近期三代TKI耐药的病例已经有很多报道，机制可能与T790M突变存在治疗后消失以及可能存在EMT、MAPK激酶途径或RAS信号通路激活有关。

        随着三代TKI越来越多的应用于临床，三代TKI耐药后的治疗选择成为需待解决的问题，肿瘤细胞异质性可能是出现耐药的主要原因，因此联合治疗可能比单药更能有效的治疗耐药。Bcl-2、MET、MEK、TORC1/2或其他靶点抑制剂联合奥希替尼、诺司替尼（CO1686）等第三代TKI类药物的临床研究正在进行。

        相对于传统化疗，EGFR-TKI靶向治疗更具优势，因其不良反应小，已成为晚期NSCLC的有效治疗手段之一。从基因学角度筛查，适合靶向治疗的患者能使治疗效果更佳。EGFR-TKI靶向治疗药物在晚期NSCLC治疗方面已经显示出了巨大的优势，无论EGFR-TKI单药治疗还是EGFR-TKI与其他药物交替治疗均可使患者获益。原发和获得性耐药等问题的出现使靶向治疗面临新的挑战，从而增加了临床治疗肺癌的难度。肿瘤治疗领域的专家正对此进行无畏的探索，未来的靶向治疗应该会更加广泛，也会更加复杂。