EGFR常见突变与对应靶向药

小分子靶向药物上市应用无疑成为了肺癌精准治疗的一把利器，但耐药的发生同样不可避免，因此耐药机制的研究、新突变位点被发现和新药研发也随之加速前进。目前对于EGFR的突变已经形成了一二三代EGFR-TKI药物系列。

可逆性：是药物效果稳定的一个属性。可逆表示在一定条件下药物与受体的结合可以解除，在其他条件下又可重新结合，最终在药效上表现为不稳定，容易受一些因素的干扰。不可逆则是一旦药物与受体结合后不再解除下来，药效稳定有保障。

选择性：是药物靶点特异性的一个属性。非选择性表示对多个受体都可以结合，广泛抑制的同时也可能带来比较大的毒副作用。选择性表示只对某一个/类特定的受体结合，特异性高，毒副作用相对较低。

吉一代、吉二代、吉三代（AZD9291）

EGFR常见突变与选择路径

EGFR中最常见的突变为EGFR19号外显子缺失和21号外显子L858R突变，我们以19号外显子缺失为例，来看靶向药物的选择与发展路径。

对于有19号外显子缺失的情况，用一、二、三代TKI都是有效的。一代TKI是NCCN指南推荐的一线治疗药物，二代TKI是多靶点的不可逆结合抑制剂，三代药物也经临床实验证明对于19外显子缺失这种常见突变患者用三代药物的效果与一代相当。一般采用一代TKI，在使用了9-12个月后大部分会出现继发耐药。

B 一线耐药后用药选择

继发耐药的一个主要因素就是出现了T790M突变。T790M突变会导致EGFR蛋白再次改变，使一二代药物无法结合上，起不到抑制作用，我们称之为“位阻效应”。就像一把钥匙开一把锁，现在钥匙孔上突出来一个包，钥匙插不进去开不了锁了。三代TKI就是针对这个突变特异开发的药物，而二代TKI 当时尽管在临床前试验中能够看到对T790M有抑制作用，但由于是非选择性抑制剂，对野生型的EGFR副作用过大，临床试验以失败告终。

回到这张图，T790M突变的患者使用三代TKI后，肿瘤会再次进化出新的突变来逃避药物的杀伤，在10个月左右还会出现再次耐药（PFS=10.1个月），如：C797S突变，如果C797S与T790M呈反式构型（两个突变在两条不同染色体上），则三代TKI联合一代TKI可以有效控制，如果C797S与T790M呈顺式构型（两个突变在同一条染色体上），蛋白结构变化会更大，此时无论三代还是一代与三代联合都不敏感。不过第四代EGFR-TKI──EAI1045联合爱必妥在EGFR19号外显子缺失、T790M、C797S突变共存的小鼠实验上表现出很高的有效率，但在人体的效果还有待研究。

一些病人在检出19号外显子缺失时直接用三代TKI，之后出现的耐药突变往往也是C797S，这时候再用回一代TKI是有效的。