如果说肝癌是“癌中之王”，那么敢与其在恶性程度上叫板的除了胰腺癌和黑色素瘤，估计剩下的也不多了。晚期肝癌是世界排名靠前的恶性“杀手”，我国的发病和死亡形势尤为严峻。从致病原因看，我国是肝炎感染大国，故有乙肝—肝硬化—肝癌“三部曲”之说。

　　目前对于无法手术的晚期肝癌患者，能够依赖的一线靶向治疗只有索拉非尼。10年来，多个以抗血管生成为主要作用机制的靶向药物试图挑战索拉非尼的一线地位，但均未取得明显优势。

　　另一个不得不面对的临床困境是，索拉非尼也有耐药的一天。一旦患者治疗失败或不能耐受治疗，会发现晚期肝癌二线系统治疗的有效武器太少，而多数肝癌患者的肝炎（HCV或HBV感染）背景，又给预后蒙上了一层阴影。

　　以免疫检查点抑制剂为代表的免疫疗法是近些年来肿瘤治疗领域热门中的热门，多个PD-1/PD-L1抑制剂在晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌等瘤种中取得二线，甚至一线治疗适应症。

　　在这样的背景下，2015年，多国研究者共同开展了PD-1抑制剂Nivolumab二线治疗晚期肝癌CheckMate 040（该研究是Nivolumab治疗恶性肿瘤的系列研究之一）临床试验。

　　先前的报道显示，在CheckMate 040研究剂量爬坡阶段，部分既往索拉非尼治疗失败或不能耐受的晚期肝癌患者，使用Nivolumab后达到持续缓解（中位持续缓解时间9.9个月，9个月的总生存率为74%）。

　　前不久在荷兰阿姆斯特丹召开的第52届欧洲肝脏研究学会年会（EASL）上，来自德国的Trojan教授报告了该研究截至2016年11月的病因亚组分析结果，并于4月20日在线发表于Lancet Oncology杂志。

　　CheckMate 040

　　本次分析将CheckMate 040研究纳入的晚期肝癌患者分为HCV组、HBV组和未感染组，Nivolumab治疗剂量为3 mg/kg Q2W。剂量扩张期的主要终点是客观缓解率（ORR），其他关键终点还包括持续缓解时间（DOR）、总生存（OS）和疗效（基于肿瘤细胞PD-1表达情况）。

　　145例患者（HCV=30; HBV=43; 未感染=72）中，132例（91.0%）为索拉非尼治疗后进展，12例（8.3%）为不能耐受。

　　△中位随访12.9个月，患者的总体客观缓解率达到14.5%（21/145），其中HCV组20.0%、HBV组14.0%、未感染组12.5%；总体疾病稳定率达到40%。

　　△中位DOR未达到分析点，其中出现缓解的8/21例患者DOR≥12个月。

　　△中位OS为16.7个月（HCV组和HBV组均未达到分析点），12个月OS率为59.9%。

　　△总体上，3～4级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率16.6%，其中HCV组30.0%、HBV组9.3%、未感染组15.3%。Nivolumab治疗晚期肝癌表现出与其他肿瘤相似的安全性。

　　免疫治疗对晚期肝癌的价值

　　CheckMate 040研究是一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验，主要是探索PD-1抑制剂治疗晚期肝癌的价值。从期中分析结果来看，Nivolumab可以为一部分索拉非尼治疗失败或不能耐受的患者提供一定的临床获益，推迟疾病进展。

　　虽然该探索性分析提示Nivolumab治疗晚期肝癌的有效率可能并不高，但患者一旦出现缓解，那么缓解持续的时间会很长，符合免疫治疗的特点。到2016年11月，HCV组和HBV组分别有27%和18%仍在接受Nivolumab治疗。在本研究中，肝炎背景似乎没有对Nivolumab的疗效造成实质影响，但现在还不能过早下结论。

　　PD-L1表达在晚期非小细胞肺癌中已成为预测PD-1抑制剂疗效的重要参考，但是在CheckMate 040研究中，没有发现肿瘤细胞PD-L1表达与肿瘤缓解的明确关系。

　　更有挑战性的Ⅲ期临床试验CheckMate 459（NCT02576509）正在进行中，这项研究比较了Nivolumab和靶向“王者”索拉非尼一线治疗晚期肝癌，期待免疫治疗能够给我们带来更多的启发。