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结直肠癌靶向药物汇总
时间:2017-05-10   作者:多吉美

  目前结直肠癌靶向治疗药物多种,现对FDA批准的药物进行归纳:

  1.EGFR 信号传导通路为靶点

  EGFR 信号传导通路重要基因,包括 BRAF、KRAS、NRAS、PI3KCA,研究发现 EGFR 信号通路在结直肠癌形成中具有重要作用,70% 以上的结直肠癌患者存在 EGFR 过表达。该通路基因突变对于进一步提高抗 EGFR 单抗疗效也有一定的预测作用。

  西妥昔单抗和帕尼单抗与 EGFR 有较强的亲和力,干扰肿瘤生长、侵袭和转移以及细胞修复和血管生成。已批准应用于复发转移性结直肠癌的治疗。

  2.VEGF为靶点

  肿瘤中的血管生成是肿瘤生长转移的最基本因素。研究者通过抑制血管生成而起到抗肿瘤的作用。这过程中主要的信号传导系统为VEGF-VEGFR信号通路。其中VEGF能刺激酪氨酸磷酸化,通过激活RAS-RAF-MEK-ERK和P13激酶途径,使转录因子激活或降解其mRNA,使蛋白失活,从而表达其活性。

  目前适用于结直肠癌的抗血管生成药物有Aflibercept (阿柏西普)、贝伐珠单抗、Ramucirumab (雷莫芦单抗)。

  Nintedanib是一种血管激酶抑制剂,可以阻止前血管生成受体酪氨酸激酶(包括PDGFR、FGFR和VEGFR1/2/3)。2014年美国FDA批准了该药用于治疗特发性肺纤维化。2016 ESMO大会公布LUME-colon 1是首个将Nintedanib用于治疗无效(包括化疗和生物治疗)转移性结直肠癌的Ⅲ期临床研究。该试验结果显示,对于标准治疗无效的转移性结直肠癌,Nintedanib可改善患者的无进展生存期,但总生存期无帮助。

  Regorafenib (瑞戈非尼),是一种口服型受体酪氨酸激酶抑制剂(RTK),目前唯一一个用于结直肠癌的小分子激酶抑制剂。该药具有抗血管生成的作用,2012年9月FDA批准Stivarga用于治疗转移性结直肠癌。证据基于CORRECT的III期临床试验结果,服用Regorafenib病人组的中位总生存期为6.4个月,而安慰剂组为5.0个月,生存期增加了29%。除了总生存期改善外,中位无进展生存期以及疾病控制率也得到改善。

  3.免疫靶向

  mCRC一度被认为是免疫治疗不敏感的肿瘤。因为之前多种研究发现,抗PD-1/PD-L1 在mCRC中的治疗多以失败告终,mCRC 患者仅个别人对治疗有反应。治疗效果远不如其他实体肿瘤如黑色素瘤,肾癌和非小细胞肺癌等。

  近年研究发现,MMR 状态可能与抗 PD-1 免疫治疗有关。Pembrolizumab是一种人源化的单克隆抗体,阻断PD-1及其配体(PD-L1/L2),激活T淋巴细胞以杀伤肿瘤细胞。在一项pembrolizumab的II期临床试验表明,携带MMR蛋白缺陷的转移性胆管癌、小肠癌或子宫内膜癌患者有临床响应。对于MSI-H非结直肠癌来说,可能有pembrolizumab获益提示。2015年11月,FDA授予Pembrolizumab突破性疗法认定,其有希望作为一种潜在疗法用于MSI-H转移性结直肠癌的治疗。此次申请是基于5项开放标签、多队列多部位肿瘤的Ⅰ/Ⅱ期研究,这些研究探索Pembrolizumab在MSI-H肿瘤中的活性。

  4.炎症信号因子为靶点

  MABp1是一种靶向白介素1α的新型人源化单克隆抗体。白介素1α是肿瘤微环境中重要的炎症信号因子,由肿瘤细胞、浸润性白细胞或间质细胞过度表达,参与了肿瘤发生、发展过程中多种代谢途径。基于白介素1α在肿瘤中的作用,针对这一靶点开发抗体药物在控制肿瘤和改善患者身体状态方面具有潜在的价值。

  Lancet Oncology杂志发表了一项随机、双盲、安慰剂对照的MABp1治疗晚期结直肠癌的Ⅲ期临床研究,纳入的患者为转移性或不可切除的结直肠癌,对奥沙利铂和伊立替康耐药。将患者按2:1随机分配进MABp1治疗或安慰剂。MABp1 7.5mg/kg静脉给药,每两周一次共8周。随机化后,MABp1组207例,安慰剂组102例。两组中,达到主要终点的患者分别有68例(33%)和19例(19%)。

  治疗8周后,MABp1组患者死亡17例(8%),安慰剂组死亡11例(11%),但两组均无治疗相关死亡。MABp1组的严重不良事件发生率与安慰剂组无明显差异(23% vs 32%)。MABp1可能会在晚期结直肠癌治疗中发挥一定的作用。


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