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关于EGFR阳性晚期非小细胞肺癌耐药后用药策略的若干思考
时间:2017-05-12   作者:吉三代

  随着以EGFR及ALK为代表的靶向治疗在晚期非小细胞肺癌一线治疗地位的确立,靶向治疗开始成为晚期肺癌治疗的主要手段。不可否认,凭借着高效低毒,靶向治疗确实得到了临床的认可。但是,耐药为靶向治疗不可回避的问题,对耐药机制的阐明及如何使用有效的策略来克服耐药自然成为了临床关注的焦点。

  从目前晚期肺癌的整个靶向治疗的发展趋势来看,第一代靶向药物的耐药机制报道的较多。已经有多种机制被报道出来,比如c-met扩增,Her2扩增,T790M突变等。在所有这些耐药突变的研究报道中,目前临床证据最充分而且疗效最可靠应该是使用第一代针对EGFR突变的靶向药物如埃克替尼,厄罗替尼,吉非替尼等之后出现EGFR基因20号外显子的T 790M 突变。其主要原因在其突变概率较高,根据不完全统计,在亚洲,第一代靶向药物耐药后至少有50%的患者会出现 T790M突变,由于EGFR基因19号外显子缺失与21 号外显子L858R突变在分子构象上的差异,19号缺失的患者中约有50%的患者会出现T790M突变,而21号外显子中只有不到30%的患者会出现790M突变。而目前临床研究的大致结论认为耐药后出现T790M突变为预后良好的指标,EGFR基因19号外显子缺失的这一部分患者显然更容易从中获益。换句话讲,19号缺失的患者作为传统意义上的优势人群,这种优势可能会一直持续下去,不光是出现第1代耐药的T 790M突变,甚至是出现第3代耐药后的C797S突变1。除了高的突变概率外,另一个重要原因在于有针对性的药物,即大名鼎鼎的AZD9291,目前该药已经在中国上市。初步临床数据表明,AZD9291对于T790M突变的患者的有效率约在60%左右,从而使得AZD9291成为了T790M耐药之后的治疗首选。考虑到即使是出现耐药后继续抑制EGFR仍有20%的患者有效,对于耐药后作用机制不明或者未检测的患者使用AZD9291仍有可能获益,这也就是为什么现在有为数不少的患者使用第一代靶向药物耐药或出现疾病进展盲试AZD9291的主要原因。另外,AZD9291不光疗效显著,其自身也具有一些特点,比如用药剂量较宽,目前推荐的剂量为80mg,实际上有相当一部分患者使用的剂量都在100mg 以上,尤其脑转移的患者,部分患者的剂量甚至可以达到240mg,而毒副反应大多可耐受。AZD9291的另一个特点在于其出现皮疹及腹泻等不良反应要明显低于第一代的分子靶向药。但是使用AZD9291出现间质性肺炎的风险要显著高于第一代的分子靶向药,前者约4%,而后者不到1%,而一旦出现,针对EGFR的靶向治疗需要永久停药,这一点在临床使用时必须引起重视2。

  相比于 T790M 耐药性突变,出现其它突变如Her2, C-Met等耐药基因突变的患者就没那么幸运。尽管目前NCCN指南对这一部分患者的用药也有推荐,如Her2扩增的患者可考虑阿法替尼,C-Met扩增的患者可考虑克唑替尼等,但是由于这些耐药突变发生比率较低,目前还没有这部分患者用药的大样本临床报道,这些推荐也只是基于小样本的研究,还不足以形成T790M耐药突变首选AZD9291之类的广泛共识,对这一部分患者用药必须慎之又慎。考虑到目前晚期非小细胞肺癌尤其是腺癌的进展迅速,如果靶向治疗这一条路走不通的话确实也可以考虑其它治疗模式,如以针对PD -1/L1为代表的免疫调控点治疗3,针对VEGF为代表的抗血管形成治疗4等。但是,临床上在对这些治疗手段的选择上,必须根据患者病情进展状态,患者耐受情况,合并疾病等选择相应的治疗模式,即所谓的个体化治疗。

  尽管以PD -1/L1为代表的免疫调控点治疗在全球已经形成了一股潮流,在晚期非小细胞肺癌中已经有3个药物获得了批准,即nivolumab(纳武单抗),pembrolizumab(派姆布罗杰),atezolizumab,(阿特珠单抗),这些药物横跨一线至二线,在疗效上能够显著延长患者的生存期,尤其是PD L1高表达的人群)(≥50%)。虽然目前尚缺乏大样本的研究报道,但是已经发表的大部分临床研究的亚组分析均表明,EGFR突变的患者使用靶向药出现耐药后再使用PD-1/L1类药物基本不获益或者获益很少5。考虑到使用PD -1/L1类药物高昂的费用,漫长的治疗周期以及变幻莫测的免疫相关性毒副反应,目前对这一部分患者一般不首先推荐PD -1/L1类药物。另外,考虑到肿瘤血管形成的广谱性,目前对这一部分患者可以考虑使用抗血管形成类的药物,针剂类有 bevacizumab(贝伐珠单抗),ramucirumab(雷莫芦单抗), 口服药物有nintedanib(尼达尼布)6等。在临床使用上,这些药物往往需要与化疗联合使用,如nintedanib联合docetaxel , bevacizumab联合PC方案等。由于抗肿瘤血管形成属于一个大类,已经批准的抗血管形成类的药物数量众多,虽然目前只有nintedanib在欧洲获得批准用于转移性非小细胞肺腺癌,但是考虑到作用机制的重叠性,其它类似的药物如已经在中国获批的用于晚期胃癌的apatinib(阿帕替尼)4也具有在晚期肺癌当中应用的潜力,只是在临床中使用时需注意联用对象的选择及毒副反应。

  综上所述,以靶向治疗为代表的个体化治疗确实给EGFR突变使用靶向药物后耐药的患者带来了新的选择与希望,但是,从覆盖人群以及进展治疗的角度来讲,在综合治疗大势所趋的前提下,优化已有的治疗模式仍将会是未来晚期肺癌治疗的重中之重,也只有这样,晚期肺癌疗效才能更持久,患者才能最大程度上获益。


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