发病初诊断

　　男，62岁，既往HBV阴性，酒精性肝硬化，肝功能评分Child-Pugh C10，腹部不舒服一个月。入院检查AST/ALT=144/10U/L，总胆红素3.1mg/dl，白蛋白2.1mg/dl，HBV DNA拷贝数613，肿标甲胎蛋白AFP 871ng/ML。腹部CT显示肝区两叶＞10cm病灶并肺转移结节，肝区病灶增大，最大者位于S5-8段，12.2×11cm。初步诊断：原发性肝癌，BCLC分期D期。

　　初始索拉菲尼治疗失利

　　确诊后，患者接受了恩替卡韦控制乙肝，并进行了索拉菲尼400mg，每天2次的靶向治疗。治疗2周后患者肿标AFP从871升高到1400ng/dl，病情进展。

　　免疫联合靶向重新挑战

　　由于晚期肝癌药物非常有限，在征得患者家属同意后，医生决定尝试keytruda+索拉菲尼的联合方案，具体使用方法：

　　pembrolizumab     2mg/kg      iv      d1     q3w

　　索拉菲尼           200mg      po     bid    

　　联合治疗显奇效，肿瘤完全消失！

　　令人惊奇的是，在治疗2个月后，患者肿标AFP急速下降，1400降到7ng/ml（图1）. CT复查显示：肿瘤缩小明显。疗效持续，治疗7个月时全身PET-CT检查显示：肿瘤病灶完全消失！(图2)

　　患者整体身体状态也逐步好转，ECOG评分从2分较差恢复到0分正常。肝功能评分

　　1+1治疗的安全性如何？

　　联合治疗在增效的同时也难免带来毒性的叠加，这也是限制免疫治疗联合其他治疗的开展很重要的受限点之一。而靶向治疗相比放化总体不良反应要低很多，这种不良反应的临床管理也在可控范围内。这个也在此案例中得到了展示。在接受联合治疗下，患者出现了索拉菲尼引起的可容忍的甲沟炎和粘膜炎。在治疗初期，患者出现持续的低烧、疲乏、食欲不振，考虑与早期肿瘤急剧坏死引起机体的反应有关。对于肿瘤坏死缩小的速度医生也较为谨慎，为了避免肿瘤因坏死速度过快引起的溶瘤综合征甚至是肿瘤破裂，医生在治疗3周期后将keytruda的用药方案从原来3周一次改为4周一次，后期随着肿瘤的缩小殆尽，患者整体状态逐步恢复至正常。

　　小编有话说

　　近期，免疫治疗PD1药物在晚期肝癌开展的II期临床试验也取得了不菲的成绩，整体有效率20%，疾病控制率高达64%，9个月的生存率74%。但就有效率来说并不完全出彩，如何将患者的整体有效率提高及有效时间延长其实是免疫治疗很重要的研究主题。一条思路就是进行联合治疗，目的有二：1.能在早期免疫治疗启动调度无法发挥效力的情况下适当控制住肿瘤；2.联合的治疗方法可以适度破坏肿瘤及其打造的温室微环境，释放免疫原性，将冷肿瘤变为热肿瘤，为免疫药物下一剂增效的药引子。