肿瘤科学的研究可以说是纷繁庞杂，浩如烟海！科学家们无论从哪一个角度来探讨肿瘤，都可以说出一些“道道”来，哪怕是从一些最细小的角度出来研究肿瘤，都可以整出一些故事。

　　但是，在观看这些纷繁的研究资料中很可能迷失自己，犹如在原始森林中，很难找到出路。然而，常言又道“条条道路通罗马”。故，研究肿瘤可以从一些最细小的路径出发，基于这些细小的观察发现，来窥看一些肿瘤的秘密。

　　最近看到一篇研究文章即是如此，虽然不是最新研究，可是却值得一提。

　　来自哈佛大学医学院的研究者们在2016年的《自然-医学》上面发表一篇研究论文，来探讨同一种肿瘤的突变是怎样来的【1】。

　　什么意思呢？且听我慢慢道来。

　　我们都知道，在患了非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer,NSCLC）的病人采用EGFR-TKI（EGFRtyrosine kinase inhibitor）药物比如吉非替尼等之后，大约一年左右（平均9个月）基本上有50%-60%的病人会出现EGFR基因的T790M突变，而这种突变产生之后，就出现了耐药即这些药物没有效果了（当然，目前奥希替尼AZD9291第三代EGFR-TKI已经批准用于T790M耐药的NSCLC患者，是一大福音）。尽管肿瘤细胞的产生T790M突变耐药的机制已经做了较多研究【2】，然而，还有一个问题没有解决？

　　是什么问题？

　　那就是这个T790M突变的细胞如何来的，换句话说T790M突变是怎么产生的，这一重要问题。

　　有人就说，这还用说嘛，因为用了药，自然就会让肿瘤细胞突变。确实，用药之后，肿瘤细胞获得了突变，之前也有研究团队报道了【3】。然而，Aaron N Hata等研究者在这里报道的此篇研究论文还阐释了另一种可能，那就是T790M突变的肿瘤细胞早就存在了，在你使用药物之前早就埋伏在其他的没有T790M突变的肿瘤细胞之中了。举个不恰当的例子，这就好比“无间道”，内鬼早在N多年前就已经埋伏在警察之中了，难怪最后总是抓不住坏蛋。

　　研究内容是从一种实验室使用非常普遍的肺癌细胞系PC-9开始的。研究者们通过利用这种细胞在培养瓶中和EGFR-TKI药物吉非替尼作用，可以简单地想成是模拟给肺癌患者注射药物，这种过程其实就是细胞的耐药性筛选过程。经过这个耐药性筛选过程之后，就得到两种耐药性不同的PC-9细胞类群，研究者命名为PC9-GR2和PC9-GR3。

　　这个PC9-GR2和PC9-GR3有什么不同呢？

　　原来，PC9-GR2这一类PC-9细胞群产生抗吉非替尼的抗性是一个半月左右，而PC9-GR3这一类PC-9细胞呢，产生抗吉非替尼的抗性时间是6个月。所以，虽然这两群细胞都是PC-9肺癌细胞，然而其产生耐药抗性的时间不一样，因此，科学家们就在想，他们两群细胞必然有所不同，这就好比兄弟姐妹虽然都出自母亲的肚子里面，但是每个人还是有不一样的地方。

　　因此，研究者们就从这一小点出发，去深入探索这两群细胞有何不同。

　　当然，接下来的研究自然是繁复庞杂，都是些无趣的数字，我可以细细观看，然朋友们肯定觉得枯燥无味了，我在此不题。且说最终结果，如下图一所示。

　　看到没？最开始是最左边的“一坨”肿瘤细胞，尽管大多数都是绿色的肿瘤细胞，然而里面早就埋伏好了“间谍”（图中的蓝色细胞和灰色的细胞），所以研究者们在图上标记了“Pre-existing”，即事先存在的。“Evolution”就是用的达尔文的进化思想来做出这个肿瘤细胞产生突变的模型。

　　好了，且说这一坨混有“间谍”肿瘤细胞经过EGFR抑制剂（EGFRi）药物的杀伤之后，就分化成了两类细胞，即“Drug tolerant”细胞群和“Early EGFRT790M”肿瘤细胞，此时，可以看出，药物把占绝大多数的绿色肿瘤细胞干掉了，而实现存在的“间谍”蓝色细胞因没有了绿色细胞竞争，反而做大做强了，成了一方霸主，此时的旧的EGFR抑制剂药物对它没有作用了。

　　而灰色的细胞呢？之前也是混在绿色细胞中当“间谍”，最终抵抗住了药物攻击，对药物产生了免疫力，即所谓的“药物耐受”，也暂时活了下来，暂时发展壮大，并且，灰色细胞更加狡猾，自己壮大了不说，还在蓝色细胞中埋入了“间谍”。

　　灰色的一坨“间谍”细胞继续在药物作用之下，就出现了内部分化，好比一部分有头脑的“间谍”（图中红色细胞和黄色细胞），最终突出重围，各成一方霸主。打个不恰当的比喻，这就好比三国演义，最开始都是从汉朝末年开始，接着群雄并起，最终各霸一方。而称霸的人呢？最后谁又知道最终的故事呢？

　　一切都付笑谈中！