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免疫治疗全球研究方向
时间:2017-05-23   作者:pd1

  使用抗生素可以减低使用PD1/PDL1单抗的晚期肿瘤患者的总生存及无进展生存

  摘要号3015

  背景:使用抗生素可以改变肠道微生物群组成和减少细菌的多样性。临床前证据证明微生物群对肿瘤免疫检查点治疗疗效的影响。目前关于抗生素与免疫疗效之间的相互关系还没有得到广泛的研究。我们的研究意在评估抗生素在肿瘤患者的应用对PD-1 / PD-L1抑制剂的影响。

  方法:我们进行了一项回顾性分析,收集了经PD-1 / PD-L1抑制剂治疗的晚期肾细胞癌(RCC)、移行细胞癌(UC)和非小细胞肺癌(NSCLC)使用抗生素的情况。ATB(-)定义为使用免疫药物前2个月及1个月内未使用过抗生素治疗,ATB(+)组被定义为之前使用过抗生素治疗,。分别平谷了两组的PFS和OS。

  结果:在收录的175例患者中,51例(29%)接受抗生素治疗(主要是超广谱β-内酰胺酶和氟喹诺酮类)。与阴性组相比,ABT(+)组表现出更短的PFS和OS,PFS分别是3.4和5.2个月,p < 0.013。OS分别是12.2和20.8个月,p < 0.001。根据肿瘤类型,与阴性组相比,ABT(+)组在非小细胞肺癌中OS下降,(7.0和13.8个月,p < 0.038),在肾癌及尿路上皮癌中,阳性组PFS也有所减低 (4.3和7.4个月,p < 0.013和1.8和4.3个月,p = 0.048)。在每一种肿瘤类型的风险因素进行了多元分析后,ATB的负面影响仍然表现出来。

  结论:在使用免疫药物前或同时抗生素的应用将损害晚期肿瘤患者的预后。这种疗效的减低是晚期肾癌、尿路上皮癌及非小细胞肺癌的独立预后因素。这些数据将在更大的临床试验中炎症。此外,肠道成分对这种交互作用的影响研究也正在进行,以及基于微生物群预测免疫疗效及耐药的新型诊断工具也正在研究中。

  放化疗可以增加PDL1的表达及肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的数量

  摘要号e14567

  背景: PD-L1表达和TIL(肿瘤浸润淋巴细胞)的状态被认为是PD-1 / PD-L1抑制剂临床效果的预测生物标志物。在我们的研究中,我们评估了ESCC(食管鳞状细胞癌)中PD-L1表达和TILs的状态,特别是CD8+ T细胞。我们还评估化疗或放疗后PD-L1表达的变化。

  方法:回顾性分析2009年5月至2015年1月天津医科大学肿瘤研究所和医院组织学确诊的ESCC患者240例。在这240例患者中,104例接受新辅助治疗,包括化疗,放疗或CCRT。然后我们检查了每个患者PD-L1,CD8和PD-1的表达。

  结果: PD-L1表达与CD8 + T细胞状态(P = 0.044)之间存在显着相关性,但PD-L1表达与PD-1 + T细胞状态呈负相关(P = 0.048)。与单纯手术组相比,NACRT和NCT(≥3个周期)组的PD-L1表达增加(P = 0.001和0.025)。NCT(<3周期)组PD-L1表达出现无统计差异的降低(P = 0.197)。我们还观察到NACRT和NCT(<3个周期)组的CD8 +T淋巴细胞增加(P = 0.116和0.036)。结论:我们在中国食管鳞癌中发现PD-L1和TILs表达量相对较高,表明PD-1/ PD-L1抑制剂可能在治疗中起作用。另外,放疗或化疗后PD-L1和TIL出现升高。基于此,将PD-1 / PD-L1抑制剂与传统的细胞毒性治疗相结合是一个很好的治疗方向。

  META分析PD1 / PDL1抗体在晚期实体瘤中的真正总体反应率

  摘要:e14576

  背景:与实体瘤(主要是黑素瘤和肺癌)的标准治疗(SOC)相比,抗PD1 / PDL1抗体(mAbs)已显示增加总生存期(OS)。尽管在OS中有效,但相当一部分患者即使反应良好仍出现了疾病进展(PD)。因此,我们进行了荟萃分析来研究比较这些新型抗体与SOC(化疗或靶向治疗)的反应率。

  方法:与SOC相比,我们对MEDLINE和EMBASE分析了抗PD1 / PDL1 mAbs单药治疗方案进行了搜索。所有研究使用RECISTv1.1标准。测量反应率的组间RR 95%置信区间(CI)也进行评估。通过亚组分析原发性肿瘤的位置探索临床异质性,以前的治疗线数和PDL1表达的选择群体。

  结果:包括 11项研究,共6396例(抗PD1/ PDL1:3333个患者; 接受标准治疗SOC共3063 个病人,其中2637个进行化疗,426个进行靶向治疗)。调整后的反应率为(N,%):抗PD1 / PDL1组的完全缓解CR(50/30351.65%),部分缓解PR(558/3035 18.39%),疾病稳定SD(585/2345 24.95% )和疾病进展PD(896/2345 38.21%); SOC组的CR(7/2769 0.25%),PR(241/2769,8.70%),SD(744/2083,35.72%)和PD(744/2083,35.72%)。抗PD1 / PDL1抗体提高CR率(RR 4.70)和PR率(RR 2.38)。组间PD率无明显差异(RR1.09;表1)。亚组分析显示抗PD1 / PDL1对黑色素瘤临床获益明显(RR 1.5; 1.42-1.91, 95%CI)和一线治疗的患者(RR 1.57; 1.27-1.95,95%CI)。结论:与标准治疗SOC相比,PD1 / PDL1抗体提高了患者的总体反应率,而PD率没有升高。黑色素瘤以及使用PD1 / PDL1抗体进行一线治疗的患者似乎能得到额外获益。

  激素并不妨碍免疫疗效

  摘要: e14587

  背景:免疫检查点抑制剂(ICI)治疗改善了黑素瘤和其他类型癌症患者的生存。但免疫抑制剂皮质类固醇对ICI功效的影响是未知的,然而高剂量类固醇用于免疫相关不良事件的治疗既不影响ICI的功效,也不影响ICI疗法失败的时间。在某些临床情况下(例如用于治疗有症状性脑转移的患者),尽管需要进行类固醇治疗,但免疫治疗可能仍是有利的。本研究探索了高剂量类固醇治疗对体外pembrolizumab(PD-1抑制剂)存在下用抗CD3刺激后淋巴细胞增殖/功能的影响。

  方法:从患有慢性丙型肝炎感染或活动性恶性黑色素瘤的患者收集外周血单核细胞(PBMC)。分离CD4 +和CD8 +T细胞,进行流式细胞计数法检测PD-1表达。然后在抗CD3刺激之前用泼尼松(1nM-1mM)预处理PBMC。然后将抗CD3刺激的细胞与pembrolizumab(5μg/ mL)一起温育,并通过羧基荧光素琥珀酰亚胺酯(CFSE)染色和ELISA分别测量其增殖能力和IL-2分泌能力。

  结果:试验中观察到淋巴细胞增殖和IL-2产生呈剂量依赖性抑制,但在生理相关的泼尼松浓度下,类固醇的抑制效应可忽略。泼尼松浓度导致淋巴细胞增殖的相对减少> 50%,然而即使在该类固醇浓度下,pembrolizumab仍能进一步刺激T细胞增殖和IL-2分泌。

  结论:尽管经过大量的免疫抑制治疗,在pembrolizumab治疗后,CD 4+和CD 8+淋巴细胞仍表现出增殖能力和免疫活性。这表明尽管需要类固醇治疗,特别是脑膜转移患者经常遇到,使用pembrolizumab治疗可能仍然是有效的。

  首个国产PD1单抗JS001携I期研究亮相ASCO

  摘要:

  背景: JS001是抗PD1的人源化1 Ig4抗体,可阻断PD-1与其配体之间的相互作用,并消除小鼠模型中已建立的肿瘤。

  方法:I期开放标签研究旨在评估JS001治疗传统标准治疗的进展实体瘤患者中的安全性和耐受性。该研究具有3 + 3剂量爬坡设计,分别为1,3和10 mg / kg,之后是剂量扩张。(临床试验ID:NCT02836795)。

  结果:自2017年1月27日起,入组了36例患者(22例黑色素瘤,9例尿路上皮癌,5例肾细胞癌)。大多数黑素瘤是头颈部和粘膜起源的。没有观察到剂量限制性毒性DLT(Doselimited toxicity),在研究中没有达到最大耐受剂量MTD。最常见的不良反应是1/2级,包括甲状腺功能紊乱(42%),皮疹(39%),发热(28%),白细胞减少症(22%),肝酶升高(19%),厌食(17%)和疲劳(14%)。治疗相关3级不良反应包括蛋白尿(n = 1)和脂肪酶增加(n = 2)。不良反应为非剂量相关。JS001 PK显示剂量依赖性暴露,药物半衰期为6至12天。在32例可评估的患者中,1例达到完全缓解(黑色素瘤),6例有部分反应(3例黑色素瘤,2例肾细胞癌和1例尿路上皮癌),10例达到稳定的疾病,客观缓解率ORR为22%,疾病空置率DCR为53%。7个CR+PR中有6个仍然有反应。两组患者在JS001治疗中受益最大的包含:肿瘤内淋巴细胞高度浸润的患者ORR为50%和肿瘤PD-L1表达> 1%的患者ORR为46%。

  结论:JS001在人体中表现出良好的安全性。治疗相关的不良反应与同类药物相仿。JS001已经证明其良好的抗肿瘤活性,特别是在以前评估不足的头颈(20%ORR,53%DCR)和粘膜(25%ORR,50%DCR)来源的黑素瘤。临床试验资料:NCT02836795


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