AZD9291奥希替尼是由阿斯利康研发的唯一被批准用于治疗EGFR T790M 突变阳性转移性NSCLC的药物，于2015年11月获FDA加速批准，并于2017年3月通过CFDA审批，中文名字定为"泰瑞沙"，是一种口服、高效、不可逆转的第三代EGFR抑制剂。尽管泰瑞沙已上市，但是在临床试验中会有3.3%的患者出现间质性肺疾病（ILD）的副作用，一旦确诊为ILD，则永久停止给药。下面我们来看一例发表在Chinese Medical Journal上关于AZD9291致急性间质性肺疾病的报道。

　　患者背景：

　　一名32岁的中国男性患者因出现持续一周的咳嗽和呼吸困难症状，被送往医院接受治疗。他是一名具有3年治疗史的转移性肺腺癌患者。

　　在2012年10月，患者主诉咳嗽、气短，CAT扫描显示左肺肺门肿块和右肺多发小模糊影。对锁骨上淋巴结进行穿刺活检，经放射科，病理科诊断，确定肺腺癌为IV期（T3N3M1a）。一线采用顺铂联合培美曲塞进行化疗，并达到部分缓解。经过6周期的两药联合化疗后，使用培美曲塞维持治疗。

　　2014年1月，PET-CT显示右肺有疾病进展和骨转移发生。对右肺结节进行细针穿刺活检，基因测序结果显示EGRF 19外显子缺失，口服厄洛替尼后两肺病变缩小，在厄洛替尼治疗1个月后实现良好的PR。这一结果保持9.5个月，直到经CAT扫描和FNA证实患者出现疾病进展和肝转移。使用多西紫杉醇和贝伐单抗进行三线治疗，达到PR。

　　经过4个月的治疗后，CAT扫描显示两肺出现疾病进展并且患者症状变得严重。对右肺病变组织进行FNA和基因检测，结果显示EGFR T790M突变，19号外显子缺失，TP53突变。此后每天口服80mg AZD9291。患者表现良好，CAT扫描显示在1个月随访期达到PR，病变在5.5个月治疗的最后一次随访中持续缓解。

　　患者在AZD9291奥希替尼治疗4.5个月时就出现轻度咳嗽和呼吸短促，体检无异常。胸部听诊没有发声或喘息。氧饱和度为98％，血液检测结果均在正常范围内。CAT扫描显示两肺的间质性肺纤维化和右上肺明显的毛玻璃样模糊（如下图）。经过病理学家、放射科医师和肿瘤科医师仔细检查病人的病史和CAT扫描结果，药物诱发的急性ILD得到了证实。

　　a. AZD9291治疗后4.5个月，右上肺间质纤维化

　　b. AZD9291剂量减少和地塞米松治疗后1个月

　　因为AZD9291是这名患者的4线治疗，停止服用以避免ILD恶化对他来说是相当危险的。紧急治疗计划立即开始，剂量减至每隔一天80mg，并配合低剂量持续吸氧和高剂量皮质类固醇输注（10mg地塞米松/天，共10天）。患者的症状得到改善，右肺毛玻璃样模糊明显减弱，CAT扫描显示两肺均在1个月随访期更清晰（如上图b）。

　　AZD9291奥希替尼是一种口服，强效，不可逆的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），抑制激酶活性。体外和体内研究表明，对具有EGFR敏感突变或T790M抗性突变的肺癌细胞具有强烈的抑制作用，但与第一代EGFR抑制剂吉非替尼或厄洛替尼相比，AZD9291对野生型EGFR患者活性较低。在第一代TKI复发或转移性患者中，其总体反应率（ORR）约为50％，EGFR T790M突变阳性或阴性患者中，分别具有60％ORR和PFS 9.6个月或21％ORR和PFS 2.8个月。

　　在EGFR-TKI治疗期间，ILD是一种罕见的并发症，大约1-3％的患者将获得这种治疗。 TKI诱导的ILD的机制不是很清楚，TKI中断II型肺泡细胞和肺泡壁修复可能起重要作用。

　　TKI诱导的ILD治疗没有标准准则; 目前的管理包括吸氧，停药和高剂量，延长皮质类固醇或免疫抑制作用。大剂量N-乙酰半胱氨酸缓解大鼠肺纤维化，但需要进一步研究。患者已接受多线治疗，使用第三代EGFR-TKI是维持患者生存的最可靠方法。我们根据其半衰期和代谢特征减少50％药量，维持有效的血药浓度，并最大限度地减少其副作用。

　　如果不及时干预，药物诱导的ILD是一种严重甚至致命的并发症。早期诊断和早期干预这种并发症在TKI治疗晚期非小细胞肺癌患者中是至关重要的。减少AZD9291的剂量和积极进行皮质类固醇治疗对于需要第3代TKI维持疾病缓解的患者来说，可能是有希望的治疗选择。临床医生必须谨慎权衡导致ILD的靶向治疗的益处和风险，以提供最佳治疗和良好的预后。