所谓的免疫耐受，是指机体暴露于某一特定抗原或一系列抗原时，机体免疫系统的无应答状态。在移植领域，其实就是指在没有免疫抑制剂作用下（停用免疫抑制剂1年以上）移植物被接受的状态。虽然目前临床上尚未实现，但对免疫耐受的探索从未停止过。

　　耐受机理及进展

　　目前基于机理免疫耐受可分为两大类：中枢免疫耐受和外周免疫耐受。中枢免疫耐受主要针对早期新生淋巴细胞，指新生淋巴细胞在胸腺和骨髓等淋巴器官进行筛选和修饰，从而确保新生淋巴细胞对自身不应答。它涉及两个核心机理，既克隆删除（clonal deletion）和受体编辑（receptor editing）。克隆删除是胸腺对新生淋巴细胞的一个阴性选择，让与自身MHC高亲和的新生淋巴细胞被阴性选择删除。受体编辑针对骨髓里的Pro-B细胞，他通过激活重组激活基因(RAG），让阻滞细胞Ig轻链基因重组，改变其BCR，使其不识别自身。

　　经过中枢免疫耐受，仍然有一些自身识别的免疫细胞逃逸到外周组织中，这里主要通过外周免疫耐受来确保这些细胞不杀伤自身，它的机理主要包括克隆不应答（Clonal Anergy）和T调节细胞（Treg）的免疫抑制。克隆不应答和克隆删除的最大区别就是，克隆不应答时淋巴细胞正常存活，就是不行使其功能了，目前主要认为，这和免疫细胞激活信号受阻有关；Treg是一类具有免疫抑制作用的细胞，无论是非接触依赖性抑制还是接触依赖性抑制，最终都会均会导致T效应细胞（CTL）抑制，引发CTL凋亡以及代谢抑制等。

　　随着对耐受机理的深入研究，发现B调节细胞，耐受型树突状细胞，恒定自然杀伤T细胞均参与了免疫耐受的形成。其中，PD-1通路与免疫耐受的相关性再次引发了较大的关注。美国B. Burrell等学者的一项多中心、开放性干预性研究显示，移植后免疫耐受患者的CD4+PD1+细胞数目显著高于非耐受组；进一步亚组分析中，直接基于PD1表达水平划分了高耐受组和低耐受组，发现高耐受组CD4+ PD1+比例更高。同样，越来越多的证据显示免疫耐受的系统性和复杂性，在现有机理中探寻关键的因素也是重要的研究方向。美国P. Szabolcs等学者的一项干预性研究中，对5例移植后免疫耐受患者评估，追踪了20多种宿主特异性T细胞，发现免疫耐受患者中这些T细胞大量克隆删除了，而并未观察到Treg 等细胞在免疫维持耐受中的作用。当然，这些发现均需要更大样本量研究的进一步确证。

　　免疫监控的进展

　　如何预测免疫耐受的发生，一直都是临床关注的热点。探索理想的标志物，预测免疫耐受，进而指导临床实际，具有重要的临床意义。此次的ATC会议中，我们也看到大量的研究致力于免疫耐受标志物的探索，其中越来越多的新技术被借鉴到这个领域，包括通过流式技术评估移植前循环Treg子集的数目，来预测移植后排斥的发生；通过RT-PCP对一系列基因转录进行评估，建立评分标准，划分移植后排斥反应的风险分层；通过二代测序技术，测量杂合基因型与纯合基因型的比例值，来预测受者细胞浸润移植物。

　　操作性耐受也就是指自发性耐受，一直都是免疫监测的重点。法国R. Danger等学者，将6个耐受相关基因和3个人口统计学参数（包括肾功能等）统一建立了一个综合模型，评估模型和耐受的相关性。此次公布的研究共纳入了46例操作性耐受患者和266例肾功能稳定的肾移植受者，操作性耐受综合评分和耐受具有很好的相关性，ROC AUC高达0.973，显著优于任何一项的单独评分，P < 0.0001。期待该模型在更大人群的确证，以及建立评分分层，从而指导临床实践。

　　诱导耐受的进展

　　目前，免疫耐受的诱导可以分为两大类：完全免疫耐受和部分免疫耐受，以免疫抑制剂的使用为划分标准。完全耐受是指患者不需要免疫抑制剂的维持，目前潜在的诱导方式有两种探索：诱导混合嵌合体和异种嵌合体。

　　所谓的诱导混合嵌合体(mixed chimerism)，是指器官移植时联合造血干细胞移植，受者重建的免疫系统同时含有供者和受者的细胞，从而实现免疫抑制剂停药。美国Leventhal J等学者II期13947临床研究，旨在初步评估肾移植患者联合FCRx治疗的疗效和安全性。所谓的FCRx，就是指造血干细胞(HSC)移植时添加耐受性促进细胞(FC)。在此次公布的数据中，22例受者形成的持久性嵌合体并全部免疫抑制剂撤除。进一步，所有稳定嵌合的患者撤除免疫抑制剂后，仍维持嵌合体并无排斥反应。FCRx的III期临床结果还是值得期待的。

　　所谓的异种嵌合体，也就是基于基因编辑技术，在动物体内构建人源化器官后移植。美国哈佛医学院一项基础研究通过CRISPR-Cas9技术，一次性将猪肾上皮细胞系（PK15）基因组中PERVs的62个拷贝全部敲出，实现了猪全基因组清除PERVs。这就克服了PERVs的限制，迈出了异种移植第一步。同时，我们仍然要看到，CRISPR-Cas9技术自身存在的脱靶问题，仍然是困扰该技术在临床中广泛应用的一个巨大限制，期待该技术的进一步成熟和优化。

　　部分免疫耐受，也就是免疫抑制剂最小化，一直都是临床上重要的努力和探索。目前最基础的探索仍为无激素方案和早期激素撤除方案。对于无激素方案，目前缺乏长期数据确证，既往研究中虽然有很多的获益，但考虑潜在的排斥风险增加，无激素方案的临床实施仍然要谨慎。如何划定无激素方案的获益人群，是目前研究的热点。此次会议中，基于UNOS的一个大型回顾性研究显示，低敏患者可能是无激素方案的获益人群。同样，此次会议中也报道了基于USRDS的大型回顾性数据，显示早期激素撤除可降低多种感染风险。进一步分析显示，无论使用何种诱导免疫抑制剂，早期激素撤除均会降低感染的风险。

　　如何更好地划分早期激素撤除的获益人群，仍然是需要进一步回答的问题。R. Ettenger等学者的一项III期、多中心、开放性、平行研究，旨在探索儿童移植患者早期激素撤除的获益情况。研究共纳入106例儿童，标准方案（MMF+他克莫司+激素）治疗6个月后，一半的患者改为依维莫司+低剂量TAC并停止激素。随访两年后，两治疗组治疗失败率无统计学差异，但激素撤除组治疗失败率还是略高（5.6% VS 9.6%）；进一步的分析发现，激素撤除组因为胃肠道和急排停药的患者更多，具有统计学意义（13% VS 34.6%）。

　　总的来说，无论是完全免疫耐受还是部分免疫耐受，均需要更进一步的探索，更大样本量研究的确证，更明确的获益人群划分。相信随着探索的深入，移植领域免疫耐受终会到来。