2017年ASCO大会上（ASCO17），欣喜地发现了一系列肺癌耐药逆转对策，取得了良好临床数据。ASCO17发布的肺癌耐药对策中，你应该了解的重要3点：如何逆转ALK靶向药耐药？如何逆转EGFR靶向药耐药？原发耐药突变合并敏感突变如何应对？

　　ALK靶向药耐药逆转对策

　　肺癌如果检测到ALK重排，需强调合理使用ALK靶向药，依次更新迭代出来了“好几员大将”：crizotinib（1代）、alectinib（2代）、ceritinib（2代）、brigatinib（2代）、lorlatinib（3代）等。之前，它们各自都已经取得了关键临床数据，举例：brigatinib的代号ALTA试验，ceritinib的代号ASCEND-1/2等试验，alectinib的代号NP28673试验等。在此基础上，今年ASCO又报道了有关1代crizotinib耐药逆转的临床数据分析。

　　1：血检指导下brigatinib逆转crizotinib耐药，有效率逼近60%

　　基于brigatinib的关键临床数据（包括ALTA试验和更早期临床数据），总共纳入291例crizotinib耐药后使用了brigatinib治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。其中67例患者获取了治疗中的血液标本检测结果，发现对于crizotinib耐药后血液检测为ALK阳性（ALK融合，含或不含次级突变）的患者（约45%），brigatinib逆转耐药效果非常显著，总体的有效率高达57%，其中，含ALK次级突变者的有效率为50%，不含ALK次级突变者有效率为60%。

　　2：逆转耐药策略大PK ：brigatinib PK ceritinib；brigatinib PK alectinib

　　基于这3种ALK靶向药之前临床试验中crizotinib耐药患者数据，通过干扰因素匹配调整，间接比较分析brigatinib PK ceritinib，以及brigatinib PK alectinib的逆转耐药方案发现，brigatinib逆转耐药策略相比其他策略，可以让患者获得更优的生存结果，肿瘤不进展时间（PFS）和患者总生存期（OS）的数据总结在下表

　　EGFR靶向药耐药逆转对策

　　肺癌若检测到EGFR突变，需强调合理使用EGFR-TKI类靶向药，例如第1代的吉非替尼/厄洛替尼等，2代阿法替尼等，3代奥希替尼（AZD9291）等。然而，EGFR-TKI也面临耐药，今年ASCO公布了有关EGFR-TKI耐药的逆转对策。值得一提的是， AZD9291（osimertinib, 奥希替尼），以及“EGFR-TKI再治疗+抗血管靶向药”，这两类逆转耐药策略，对于EGFR-TKI获得性耐药的患者，展现了逆转TKI耐药的潜力，例如：

　　1：“贝伐珠单抗+阿法替尼”逆转耐药，应用于33名TKI耐药患者，疾病控制率88%，肿瘤显著缩小的患者比例18%，6例完全缓解，23例疾病稳定。

　　2：“apatinib+EGFR-TKI再治疗” 逆转耐药，应用于16例TKI耐药患者中，疾病控制率100%，肿瘤显著缩小的患者比例（客观缓解率）接近30%。

　　3：AZD9291逆转耐药，疾病控制率达100%，且是在真实临床实践中获得了重复验证。之前FDA批准AZD9291是基于代号为AURA3临床试验，而今年ASCO报道的常规临床实践应用数据发现，对于EGFR-TKI获得性耐药的肺癌患者，无论匹配或不匹配AURA3试验入组标准，AZD9291都可以显著逆转耐药，匹配和不匹配AURA3入组标准的患者，有效率分别是78%和67%，疾病控制率分别是90%和100%。

　　原发耐药突变合并敏感突变的对策

　　有些肺癌患者，一开始就发现既有耐药突变（如T790M），也有敏感突变，该如何决策？对于这种情况，今年ASCO公布了一项临床数据，12名同时合并耐药和敏感突变的患者[T790M (n = 4, 50%) or S768I (n = 4, 50%)——同时合并——L858R (n = 4, 34%) or exon 19 deletion (n = 8, 66%)]，其中7例患者使用了厄洛替尼治疗，获得了良好的效果，肿瘤显著缩小的比例29%，有3例患者获得持久的疾病稳定，疾病稳定持续时间分别长达6、23、54个月。研究人员正在开展临床试验，进一步检验第3代TKI（AZD9291）针对原发耐药突变合并敏感突变患者的效果，值得期待。

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