各位肾癌战友好，我是歪丢，我父亲于2014年确诊肾癌并手术，于2015年下半年逐渐出现肺转移及肾上腺转移，在服用靶向药物的过程中，由于父亲肝脏功能颇为敏感，数次出现肝功能异常现象，一度谷丙转氨酶接近2000，回想起来确实令人心惊。平时时常看到病友咨询有关靶向药物造成的肝损的种种问题，下面我仅从个人的体会和实践出发，用非专业的语言跟大家聊一些本人粗浅的认识和用药建议，科学性不强，只望对各位病友有一定的借鉴作用，尽量避免在使用靶向药物的过程中走弯路。

　　一、靶向药物影响肝功能的机理

　　靶向药物通过与癌症发生、肿瘤生长所必需的特定分子靶点的作用来阻止癌细胞的生长，无论何种靶向药物，几乎不可避免对肝功能造成损害。 肝脏是药物代谢的主要脏器，也是药物损伤的主要靶器官，药物本身或其中间代谢产物可产生药物性肝损害，影响药物代谢、疗效和不良反应。临床工作中常常忽视药物性肝损害的存在，这将严重影响从药物治疗中的获益和患者享受健康的权利。多数靶向药物均可引起肝损害，轻者可出现肝功能异常，重者可导致中毒性肝炎或爆发性肝衰竭，其发生率占暴发性肝衰竭的20%~40%。抗肿瘤细胞毒性药物所致的肝细胞损伤表现为：（1）肝细胞坏死：中间毒性产物造成肝细胞坏死；也可为中间产物与人体蛋白质结合引起自身免疫性肝细胞损伤。（2）肝细胞脂肪变性：与细胞毒性化疗药物造成肝细胞线粒体损害有关。（3）胆汁淤积：引起肝细胞与胆汁排泌有关细胞器的损伤，或毛细胆管、小胆管、小叶间胆管的损伤，引起胆管结构破坏、硬化，导致胆汁淤积。（4）肝血管损伤：靶向药物可引起肝静脉阻塞性疾病，特别是大剂量联合化疗或肝动脉灌注化疗时更易引起。

　　二、肝功能指标的指示作用及指标间的相互关系

　　肾癌圈曾有详解肝功能指标的文章，内容非常充实，在此我不再解释各指标含义，只对各指标间的基本关系做个梳理。个人理解，肝功能指标间是一种渐进关系，具体如下。

　　1、反映肝细胞直接损害的指标最为常见的是谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）和γ谷氨酰转肽酶（γ-GT），其中ALT、AST提示肝细胞损伤坏死，而ALP、γ-GT则与胆汁淤积有关。谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）升高是所有肝脏疾患的典型表现，包括各种急慢性病毒性肝炎、肝硬化，酒精性肝炎、脂肪肝，药物中毒性肝炎、自身免疫性肝炎等。

　　2、碱性磷酸酶（ALP）和γ谷氨酰转肽酶（γ-GT）反映胆汁淤积，在各种急慢性病毒性肝炎、肝硬化时大多正常或轻度升高。若ALP、γ-GT异常升高、同时伴有ALT、AST异常升高，需考虑存在肝细胞损伤坏死伴肝内胆汁淤积；若ALP、γ-GT异常升高，但ALT、AST升高不明显，需警惕存在肝内肝外胆道阻塞。

　　3、胆红素主要是衰老的红细胞破坏后释放出来的血红蛋白的分解产物，肝脏负责将其从血液中摄取并分泌至毛细胆管，经肠道细菌作用，大部分随粪便排出，少部分经肾脏排出。当血液中总胆红素水平异常升高时，就会出现尿黄、皮肤黄染，临床上称之为“黄疸”。

　　4、白蛋白、球蛋白、胆碱酯酶、胆固醇/酯等由肝细胞合成并释放入血。上述指标低下，常提示肝脏疾病严重或储备功能差。

　　看完上述，各位应当对肝功能指标有了一个基本的认识，用非专业的大白话表述下：当靶向造成肝功能出现异常的时候，往往是直接反应肝细胞损伤的谷丙、谷草转氨酶先大幅提高，随后碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶等提示胆管通道堵塞的指标升高，进而胆红素、胆汁酸等升高产生黄疸，最终影响白蛋白、球蛋白、胆碱酯酶等指标。我开头所说的渐进关系便是源于此。了解了这一关系，有助于帮我们理解自身药物性肝损究竟到了何种程度，该采取何种措施，父亲的保肝治疗实践也基本印证了上述逻辑关系。

　　各位注意，在肝功能异常的初期往往是谷丙、谷草转氨酶的升高先于碱性磷酸酶及谷氨的升高，最后才是胆红素的升高。在肝功能治疗恢复阶段，同样往往是谷丙及谷草先回落，随之碱性磷酸酶及胆红素等等才慢慢回落。

　　三、肾癌主要靶向药物对肝功能影响程度的比较

　　我曾与许多病友交流用药的实际体验，总结大家的切身感受，肾癌使用的主要几种靶向药物，基本都会造成不同程度的肝功能损伤，从概率的角度及严重程度的角度而言，帕唑帕尼和多吉美对肝功能的影响往往较索坦和阿西替尼而言更大，其中又以帕唑帕尼特为尤甚。多吉美与索坦这二种最常用一线药相较，多吉美虽然整体副作用小于索坦，但是对肝功能指标的影响往往是大于索坦的。卡博替尼虽在说明书中亦提及肝功能，但总结大多数病友使用后肝功能指标往往较为平稳。

　　相较而言，上述几种主要的肾癌靶向药物，肝损概率及程度由高到低为：帕唑帕尼-多吉美-索坦-阿西替尼-卡博替尼。当然这仅仅是源于个人周边经验的小样本推测给各位做个参考，具体必须根据实际情况做出判读，比如可能有人吃帕唑肝功能平稳，但却由于阿西造成了严重肝损，如此，不一而论。当然，有一条基本规律可循：如果你吃某一种靶向药造成了较大的肝功能波动，那么你吃其他所有的靶向药时都要密切关注肝功能指标，因为不同靶向对肝脏的作用机理是类似的，只是强度有所区别。

　　在此一定要注意，无论你是主动轮换或被动轮换，在刚换药后的7-10天一定要做一次肝功能检查，这个时间段已经足以反映你的肝脏对新药物的适应性了，并且肝功能的损伤是一个累积的过程，几种靶向药物相互累积的作用机理复杂，换药阶段勤查肝功是一条金标准。在另一个层面，对于有靶向造成肝功能异常前科的病友，用药必须慎之又慎，如果吃阿西替尼都有严重肝损，那么帕唑帕尼基本告别你了。如果单药转氨酶已经起飞，那么原剂量联药就有拿生命开玩笑之嫌。量力而行，合理评估，肝功能容不得冒险。

　　四、个人对肝功能异常的基本用药原则的思考

　　万事万物皆循因果。我认为抗癌是一场持久战，肝功能是继续吃稳吃好靶向的坚强后盾，肝脏本身是一个有着极强修复能力的器官，作为服用靶向药的病人，首先你应当有着良好的生活习惯，唯有善待你的肝脏，他才会以反哺的态度帮助你更好的使用靶向药物。肝脏最怕烟和酒。尼古丁能对肝造成伤害，而酒精更是肝脏的“毒药”。肝脏害怕生活不规律，情绪不稳定，它害怕病毒侵害，等等。这些基础的护肝常识和食补方法网上都有详解，在此不一一赘述。虽然我不鼓励晚期病友生活中过分束手束脚，但自律确实是病程保持稳定的第一步。

　　日常的护肝除了注意生活规律和食物调理外，个人建议靶向病友在面对不同的肝功能实际情况时，递进式的做出如下处理。

　　1、不少病友在接收靶向治疗时，肝功能长期基本正常（转氨酶均处于正常值范畴），只是考虑预防肝损，那么可以吃一些轻度的护肝药品，如葵花护肝片、肌酐片等，这一类的护肝药物针对性不够强，但是对于没有出现明显转氨酶升高的病友而言已经足够了。在护肝保健品类方面，小歪认为有两种是有意义的，其一是硒，不是复合型的富硒康之类，而是单硒。具体品牌如汤臣倍健、GNC等均可，硒被称为重要的“护肝因子”，肝病患者体内普遍缺硒，缺硒程度常与病情轻重呈正比。病情越重血硒水平越低。其二是

　　维生素E，维生素E可以保护肝膜,对肝功能来说最重要的营养成分不只是蛋白质,维生素也不可或缺.在肝脏内将淀粉转化成糖时它是不可缺少的营养素。当然，保健品只是作为预防之用，切莫将其作为药品使用。

　　2、部分病友在吃靶向药物的初期（几天到一个月）就会明显出现转氨酶上升，对此我咨询肝科医生并结合自身实践后，判断标准是：如果仅仅是谷丙转氨酶和谷草转氨酶有所升高但不超过正常值上限的两倍（80-100），并且谷氨酰转肽酶及碱性磷酸酶、胆红素等指标还处于正常范畴，那么无需太过担心，这是非常正常的靶向副作用且并不严重，你的肝脏代谢基本处于正常状态，我建议可以继续服用普通护肝片并继续关注指标。而如果谷丙、谷草超过100且其他肝功能指标也有异动趋势，那么应当转而使用水飞蓟宾或天晴甘平等等相对有针对性的护肝药物，其促进肝脏恢复代谢的效果较强，一般都对指标有明显的控制作用。在此注意，护肝药物也有耐药一说，所以可以适时进行调换。只要用药后各项指标趋稳没有继续突飞猛进，哪怕没有明显下降，我们也可以认为肝功能稳定，可以继续服用靶向药物。

　　3、当你在服用护肝药物期间，谷丙转氨酶超过200并伴有上升趋势或谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶偏高一倍以上时，说明你的肝脏及胆管的代谢通道可能受阻，此时比较稳妥的方法是暂停靶向3-7天（具体参考靶向半衰期），或减量服用靶向药物，并尝试换其他护肝药物或联合多种护肝药物使用。转氨酶在这个数值区间如果通过药物调整后不再上升，我建议可以暂不吊水。当然如果出现指标快速波动或黄疸、纳差等，则应通过吊水快速恢复肝功能。

　　4、当各项肝功能指标都数倍乃至数十倍于标准值且呈上升趋势时，这个时候一定要停止靶向治疗，选择吊水。常规的护肝吊水选择是：直接作用于降低转氨酶的天晴甘美注射+谷胱甘肽注射+降低胆红素的熊去氧胆酸注射等。多数医院或诊所都会开出类似的处方。在此期间饮食应当清淡，多卧床少运动，减少肝脏代谢压力，且抱有足够的耐心，坚决停止靶向治疗。一般吊水需要7-10天见效，同时胆红素在吊水过程中往往有不降反升的现象，也属于正常，是肝胆功能逐渐恢复的一个阶段，可在吊水结束后口服熊去氧胆酸片进行调节。当各项指标均回落到标准值的两倍以内时，再根据具体情况考虑是否恢复服用靶向药物。注意如果各种方法长时间均无法控制肝功能指标恢复，那么病人及家属必须重新评估后续是否能继续进行靶向治疗。

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